ΠΡΠ°ΡΡΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ ΠΈ Π±ΠΈΠΎΠ΄ΠΎΡΡΡΠΏΠ½ΠΎΡΡΡ
ΠΠΎΡΠ»Π΅ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΈΠ½ΡΡΠ·ΠΈΠΈ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 400 ΠΌΠ³ Π² ΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ 1 Ρ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½Π°Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° Π΄ΠΎΡΡΠΈΠ³Π°Π΅ΡΡΡ Π² ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅ ΠΈΠ½ΡΡΠ·ΠΈΠΈ ΠΈ ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ 4,1 ΠΌΠ³/Π», ΡΡΠΎ Π±ΠΎΠ»ΡΡΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π½Π° 26% ΡΡΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»Ρ ΠΏΡΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ (3,1 ΠΌΠ³/Π»). ΠΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»Ρ AUC ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ ΠΎΠΊΠΎΠ»ΠΎ 39 ΠΌΠ³*Ρ/Π» ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ, ΡΡΠΎ Π»ΠΈΡΡ Π² Π½Π΅Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΡΠ΅ΠΏΠ΅Π½ΠΈ ΠΏΡΠ΅Π²ΡΡΠ°Π΅Ρ ΡΡΠΎΡ ΠΏΠ°ΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎ (35 ΠΌΠ³*Ρ/Π»); Π°Π±ΡΠΎΠ»ΡΡΠ½Π°Ρ Π±ΠΈΠΎΠ΄ΠΎΡΡΡΠΏΠ½ΠΎΡΡΡ ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ 91%. ΠΡΠΈ Π²Π½ΡΡΡΠΈΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠΌ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΌΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π½Π΅Ρ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎΡΡΠΈ Π² ΠΊΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠΈΠΈ Π΄ΠΎΠ· Π² ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²ΠΈΠΈ Ρ Π²ΠΎΠ·ΡΠ°ΡΡΠΎΠΌ ΠΈΠ»ΠΈ ΠΏΠΎΠ»ΠΎΠΌ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ². Π€Π°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΠ° Π»ΠΈΠ½Π΅ΠΉΠ½Π° Π² Π΄ΠΈΠ°ΠΏΠ°Π·ΠΎΠ½Π΅ 50–200 ΠΌΠ³ Π΄Π»Ρ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ Π΄ΠΎΠ·Ρ, Π΄ΠΎ 600 ΠΌΠ³ Π΄Π»Ρ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠ½ΠΎΠΉ Π²Π½ΡΡΡΠΈΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠΉ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΈ Π΄ΠΎ 600 ΠΌΠ³ Π΄Π»Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ 1 ΡΠ°Π· Π² ΡΡΡΠΊΠΈ Π² ΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ 10 Π΄Π½Π΅ΠΉ.
Π Π°ΡΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅
ΠΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ Π±ΡΡΡΡΠΎ ΡΠ°ΡΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»ΡΠ΅ΡΡΡ Π²ΠΎ Π²Π½Π΅ΡΠΎΡΡΠ΄ΠΈΡΡΠΎΠΌ ΠΏΡΠΎΡΡΡΠ°Π½ΡΡΠ²Π΅. ΠΠ±ΡΠ΅ΠΌ ΡΠ°ΡΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΡ Π² ΡΠ°Π²Π½ΠΎΠ²Π΅ΡΠ½ΠΎΠΌ ΡΠΎΡΡΠΎΡΠ½ΠΈΠΈ (Vss) ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ ΠΎΠΊΠΎΠ»ΠΎ 2 Π»/ΠΊΠ³. ΠΠΎ ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠ°ΠΌ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ in vitro ΠΈ ex vivo, ΡΠ²ΡΠ·ΡΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ Ρ Π±Π΅Π»ΠΊΠ°ΠΌΠΈ ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ 40–42% Π²Π½Π΅ Π·Π°Π²ΠΈΡΠΈΠΌΠΎΡΡΠΈ ΠΎΡ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ°. ΠΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ Π² ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π½ΠΎΠΌ ΡΠ²ΡΠ·ΡΠ²Π°Π΅ΡΡΡ Ρ Π°Π»ΡΠ±ΡΠΌΠΈΠ½ΠΎΠΌ ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠΈ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ.
ΠΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΡΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ 5,4 ΠΌΠ³/ΠΊΠ³ ΠΈ 20,7 ΠΌΠ³/Π» (ΡΡΠ΅Π΄Π½ΠΈΠ΅ Π³Π΅ΠΎΠΌΠ΅ΡΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΡ) Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΈΡΡ Π² ΡΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠΎΠΉ Π±ΡΠΎΠ½Ρ
ΠΎΠ² ΠΈ ΠΆΠΈΠ΄ΠΊΠΎΡΡΠΈ ΡΠΏΠΈΡΠ΅Π»ΠΈΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΡΠ΅Π»ΡΠΊΠΈ ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ ΡΠ΅ΡΠ΅Π· 2,2 Ρ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° Π΄ΠΎΠ·Ρ. ΠΠΎΠ΄Ρ
ΠΎΠ΄ΡΡΠ°Ρ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½Π°Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Π² Π°Π»ΡΠ²Π΅ΠΎΠ»ΡΡΠ½ΡΡ
ΠΌΠ°ΠΊΡΠΎΡΠ°Π³Π°Ρ
ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ»Π° 56,7 ΠΌΠ³/ΠΊΠ³. Π ΠΆΠΈΠ΄ΠΊΠΎΡΡΠΈ ΠΊΠΎΠΆΠ½ΡΡ
ΠΏΡΠ·ΡΡΡΠΊΠΎΠ² ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ 1,75 ΠΌΠ³/Π» ΠΎΡΠΌΠ΅ΡΠ°Π»Π°ΡΡ ΡΠ΅ΡΠ΅Π· 10 ΡΠ°ΡΠΎΠ² ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ. ΠΡΠΎΡΠΈΠ»Ρ «ΡΠ²ΠΎΠ±ΠΎΠ΄Π½Π°Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ – Π²ΡΠ΅ΠΌΡ» Π΄Π»Ρ ΠΈΠ½ΡΠ΅ΡΡΡΠΈΡΠΈΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΆΠΈΠ΄ΠΊΠΎΡΡΠΈ Π°Π½Π°Π»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅Π½ ΠΏΡΠΎΡΠΈΠ»Ρ Π΄Π»Ρ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ Ρ Π΄ΠΎΡΡΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΠ²ΠΎΠ±ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠΉ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ 1,0 ΠΌΠ³/Π» (ΡΡΠ΅Π΄Π½Π΅Π΅ Π³Π΅ΠΎΠΌΠ΅ΡΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ΅ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅) ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ ΡΠ΅ΡΠ΅Π· 1,8 ΡΠ°ΡΠ° ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ°.
ΠΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌ
ΠΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ ΠΏΠΎΠ΄Π»Π΅ΠΆΠΈΡ Π±ΠΈΠΎΡΡΠ°Π½ΡΡΠΎΡΠΌΠ°ΡΠΈΠΈ II ΡΠ°Π·Ρ ΠΈ Π²ΡΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡΡ ΠΈΠ· ΠΎΡΠ³Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌΠ° ΠΏΠΎΡΠΊΠ°ΠΌΠΈ (ΠΎΠΊΠΎΠ»ΠΎ 40%), Π° ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ Ρ ΠΊΠ°Π»ΠΎΠΌ/ΠΆΠ΅Π»ΡΡΡ (ΠΎΠΊΠΎΠ»ΠΎ 60%) ΠΊΠ°ΠΊ Π² Π½Π΅ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΡΠΎΡΡΠΎΡΠ½ΠΈΠΈ, ΡΠ°ΠΊ ΠΈ Π² Π²ΠΈΠ΄Π΅ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΡΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ (Π1) ΠΈ Π³Π»ΡΠΊΡΡΠΎΠ½ΠΈΠ΄ΠΎΠ² (Π2). M1 ΠΈ M2 ΡΠ²Π»ΡΡΡΡΡ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ°ΠΌΠΈ, ΡΠ΅Π»Π΅Π²Π°Π½ΡΠ½ΡΠΌΠΈ ΡΠΎΠ»ΡΠΊΠΎ Π΄Π»Ρ ΡΠ΅Π»ΠΎΠ²Π΅ΠΊΠ°, ΠΎΠ±Π° ΠΎΠ½ΠΈ ΠΌΠΈΠΊΡΠΎΠ±ΠΈΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π½Π΅Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½Ρ.
Π Ρ
ΠΎΠ΄Π΅ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ in vitro ΠΈ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ ΡΠ°Π·Ρ I Π½Π΅ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΎΡΡ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Ρ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΠΌΠΈ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ°ΠΌΠΈ, Π·Π°Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΎΠ²Π°Π½Π½ΡΠΌΠΈ Π² Π±ΠΈΠΎΡΡΠ°Π½ΡΡΠΎΡΠΌΠ°ΡΠΈΠΈ ΡΠ°Π·Ρ I, Π²ΠΊΠ»ΡΡΠ°Ρ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡ ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΡ ΡΠΈΡΠΎΡ
ΡΠΎΠΌΠ° Π 450. ΠΡΠΈΠ·Π½Π°ΠΊΠΎΠ² ΠΎΠΊΠΈΡΠ»ΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠ° Π½Π΅Ρ.
ΠΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠ΅
ΠΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄ ΠΏΠΎΠ»ΡΠ²ΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ ΠΌΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈΠ· ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ ΠΎΠΊΠΎΠ»ΠΎ 12 ΡΠ°ΡΠΎΠ². Π‘ΡΠ΅Π΄Π½ΠΈΠΉ ΡΡΡΠ°Π½ΠΎΠ²Π»Π΅Π½Π½ΡΠΉ ΠΎΠ±ΡΠΈΠΉ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Ρ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ 400 ΠΌΠ³ ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ ΠΎΡ 179 Π΄ΠΎ 246 ΠΌΠ»/ΠΌΠΈΠ½. ΠΠΎΡΠ»Π΅ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 400 ΠΌΠ³ Π²ΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° Ρ ΠΌΠΎΡΠΎΠΉ Π² Π½Π΅ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½Π½ΠΎΠΌ Π²ΠΈΠ΄Π΅ ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ»ΠΎ ΠΎΠΊΠΎΠ»ΠΎ 22%, Ρ ΠΊΠ°Π»ΠΎΠΌ – 26%. ΠΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π΄ΠΎΠ·Ρ (Π½Π΅ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° ΠΈ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠΎΠ²) ΡΠΎΡΡΠ°Π²ΠΈΠ»ΠΎ ΠΎΠΊΠΎΠ»ΠΎ 98% ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ Π²Π½ΡΡΡΠΈΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°. ΠΠΎΡΠ΅ΡΠ½ΡΠΉ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Ρ ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ 24–53 ΠΌΠ»/ΠΌΠΈΠ½ ΠΈ ΡΠ²ΠΈΠ΄Π΅ΡΠ΅Π»ΡΡΡΠ²ΡΠ΅Ρ ΠΎ ΡΠ°ΡΡΠΈΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΊΠ°Π½Π°Π»ΡΡΠ΅Π²ΠΎΠΉ ΡΠ΅Π°Π±ΡΠΎΡΠ±ΡΠΈΠΈ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° ΠΈΠ· ΠΏΠΎΡΠ΅ΠΊ. Π‘ΠΎΠΏΡΡΡΡΠ²ΡΡΡΠ΅Π΅ ΠΌΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Ρ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠ°Π½ΠΈΡΠΈΠ΄ΠΈΠ½Π° ΠΈ ΠΏΡΠΎΠ±Π΅Π½Π΅ΡΠΈΠ΄Π° Π½Π΅ ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½ΡΠ΅Ρ ΠΏΠΎΡΠ΅ΡΠ½ΡΠΉ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Ρ ΠΈΡΡ
ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°.
ΠΠΎΡΠ΅ΡΠ½Π°Ρ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡ
ΠΠ΅ Π²ΡΡΠ²Π»Π΅Π½ΠΎ ΡΡΡΠ΅ΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΉ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΠΈ ΠΌΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠΎΡΠ΅ΠΊ (Π²ΠΊΠ»ΡΡΠ°Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠΎΠΌ ΠΊΡΠ΅Π°ΡΠΈΠ½ΠΈΠ½Π° > 20 ΠΌΠ»/ΠΌΠΈΠ½/1,73 ΠΌ2). Π‘ΠΎ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠΎΡΠ΅ΠΊ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ° Π2 (Π³Π»ΡΠΊΡΡΠΎΠ½ΠΈΠ΄Π°) ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Π΅ΡΡΡ ΠΏΠΎΡΡΠΈ Π² 2,5 ΡΠ°Π·Π° (Ρ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠΎΠΌ ΠΊΡΠ΅Π°ΡΠΈΠ½ΠΈΠ½Π° <30 ΠΌΠ»/ΠΌΠΈΠ½/1,73 ΠΌ2).
ΠΠ°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈ
ΠΠ°Π½Π½ΡΠ΅ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΠΈ, ΠΏΡΠΎΠ²Π΅Π΄Π΅Π½Π½ΡΡ
Ρ ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠ΅ΠΌ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΡΠ½ΠΎΠΉ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡΡ (ΠΊΠ»Π°ΡΡΡ Π, Π ΠΏΠΎ ΠΊΠ»Π°ΡΡΠΈΡΠΈΠΊΠ°ΡΠΈΠΈ Π§Π°ΠΉΠ»Π΄Π°-ΠΡΡ), Π½Π΅ ΠΏΠΎΠ·Π²ΠΎΠ»ΡΡΡ ΠΎΠΊΠΎΠ½ΡΠ°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ ΠΎΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»ΠΈΡΡ, Π΅ΡΡΡ Π»ΠΈ ΠΊΠ°ΠΊΠΈΠ΅-Π»ΠΈΠ±ΠΎ ΡΠ°Π·Π»ΠΈΡΠΈΡ Π² ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»ΡΡ
ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈ ΠΈ Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΡ
Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π². ΠΠ°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈ Π±ΡΠ»ΠΎ ΡΠ²ΡΠ·Π°Π½ΠΎ Ρ Π±ΠΎΠ»ΡΡΠ΅ΠΉ ΡΠΊΡΠΏΠΎΠ·ΠΈΡΠΈΠ΅ΠΉ Π1 Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ, ΡΠΎΠ³Π΄Π° ΠΊΠ°ΠΊ ΡΠΊΡΠΏΠΎΠ·ΠΈΡΠΈΡ ΠΈΡΡ
ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π²Π΅ΡΠ΅ΡΡΠ²Π° Π±ΡΠ»Π° Π°Π½Π°Π»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ½Π° ΡΠΊΡΠΏΠΎΠ·ΠΈΡΠΈΠΈ Ρ Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΡ
Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π². ΠΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΎΠΏΡΡΠ° ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΌΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π΄Π»Ρ Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈ Π½Π΅Ρ.
ΠΠΎΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ Π΄Π°Π½Π½ΡΠ΅ ΠΏΠΎ Π±Π΅Π·ΠΎΠΏΠ°ΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ
Π ΡΡΠ°Π΄ΠΈΡΠΈΠΎΠ½Π½ΡΡ
ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡΡ
ΠΏΠΎΠ²ΡΠΎΡΠ½ΡΡ
Π΄ΠΎΠ· ΠΌΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π±ΡΠ»Π° Π²ΡΡΠ²Π»Π΅Π½Π° ββΠ³Π΅ΠΌΠ°ΡΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠ°Ρ ΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ½ΠΎΡΡΡ ΠΈ Π³Π΅ΠΏΠ°ΡΠΎΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ½ΠΎΡΡΡ Ρ ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΡ
. ΠΡΠΌΠ΅ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ΅ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΠ΅ Π½Π° Π¦ΠΠ‘. ΠΡΠΈ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΡ ΠΎΡΠΌΠ΅ΡΠ°Π»ΠΈ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ Π²ΡΡΠΎΠΊΠΈΡ
Π΄ΠΎΠ· ΠΌΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈΠ»ΠΈ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ Π΄Π»ΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ.
ΠΡΡΠΎΠΊΠΈΠ΅ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠ΅ Π΄ΠΎΠ·Ρ Ρ ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΡ
(≥60 ΠΌΠ³/ΠΊΠ³), Π½Π° ΡΠΎΠ½Π΅ ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΡ
ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ»Π° ≥20 ΠΌΠ³/Π», ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΈ ΠΊ ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»Π΅ΠΉ ΡΠ»Π΅ΠΊΡΡΠΎΡΠ΅ΡΠΈΠ½ΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΠΌΡ, Π° Π² ΠΎΡΠ΄Π΅Π»ΡΠ½ΡΡ
ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ
– Π°ΡΡΠΎΡΠΈΠΈ ΡΠ΅ΡΡΠ°ΡΠΊΠΈ.
ΠΠΎΡΠ»Π΅ Π²Π½ΡΡΡΠΈΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΠ½Π°Ρ ΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ½ΠΎΡΡΡ Π±ΡΠ»Π° Π½Π°ΠΈΠ±ΠΎΠ»Π΅Π΅ Π²ΡΡΠ°ΠΆΠ΅Π½Π° ΠΏΡΠΈ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΌΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΏΡΡΠ΅ΠΌ Π±ΠΎΠ»ΡΡΠ½ΡΡ
ΠΈΠ½ΡΠ΅ΠΊΡΠΈΠΉ (45 ΠΌΠ³/ΠΊΠ³) ΠΈ Π½Π΅ ΠΎΡΠΌΠ΅ΡΠ°Π»Π°ΡΡ ΠΏΡΠΈ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΌΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° (40 ΠΌΠ³/ΠΊΠ³) ΠΏΡΡΠ΅ΠΌ ΠΌΠ΅Π΄Π»Π΅Π½Π½ΡΡ
ΠΈΠ½ΡΡΠ·ΠΈΠΉ Π² ΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ 50 ΠΌΠΈΠ½ΡΡ.
ΠΠΎΡΠ»Π΅ ΠΈΠ½ΡΡΠ°Π°ΡΡΠ΅ΡΠΈΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΈΡΡ Π²ΠΎΡΠΏΠ°Π»ΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΡΠ΅ ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ ΡΠ°ΡΠΏΡΠΎΡΡΡΠ°Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ Π½Π° ΠΌΡΠ³ΠΊΠΈΠ΅ ΠΏΠ΅ΡΠΈΠ°ΡΡΠ΅ΡΠΈΠ°Π»ΡΠ½ΡΠ΅ ΡΠΊΠ°Π½ΠΈ, ΡΡΠΎ ΡΠ²ΠΈΠ΄Π΅ΡΠ΅Π»ΡΡΡΠ²ΡΠ΅Ρ ΠΎ ΡΠΎΠΌ, ΡΡΠΎ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎ ΠΈΠ·Π±Π΅Π³Π°ΡΡ ΠΈΠ½ΡΡΠ°Π°ΡΡΠ΅ΡΠΈΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ ΠΌΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°.
ΠΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ ΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΡΡ Π³Π΅Π½ΠΎΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠΌ ΠΏΡΠΈ ΡΠ΅ΡΡΠ°Ρ
in vitro Ρ ΠΈΡΠΏΠΎΠ»ΡΠ·ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ΠΌ Π±Π°ΠΊΡΠ΅ΡΠΈΠΉ ΠΈΠ»ΠΈ ΠΊΠ»Π΅ΡΠΎΠΊ ΠΌΠ»Π΅ΠΊΠΎΠΏΠΈΡΠ°ΡΡΠΈΡ
. Π ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡΡ
in vivo Π³Π΅Π½ΠΎΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ½ΠΎΡΡΡ Π½Π΅ ΠΎΡΠΌΠ΅ΡΠ°Π»Π°ΡΡ Π½Π΅ΡΠΌΠΎΡΡΡ Π½Π° ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΎΡΠ΅Π½Ρ Π²ΡΡΠΎΠΊΠΈΡ
Π΄ΠΎΠ· ΠΌΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°. ΠΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ Π½Π΅ ΠΏΡΠΎΡΠ²ΠΈΠ» ΠΊΠ°Π½ΡΠ΅ΡΠΎΠ³Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Π² ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΈ ΠΊΠ°Π½ΡΠ΅ΡΠΎΠ³Π΅Π½Π΅Π·Π° Ρ ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΡ
.
Π ΡΡΠ»ΠΎΠ²ΠΈΡΡ
in vitro, ΠΌΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ Π² Π²ΡΡΠΎΠΊΠΈΡ
ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡΡ
Π²Π»ΠΈΡΠ» Π½Π° ΡΠ»Π΅ΠΊΡΡΠΎΡΠΈΠ·ΠΈΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ ΠΏΠ°ΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΡΡ ΡΠ΅ΡΠ΄Π΅ΡΠ½ΠΎΠΉ Π΄Π΅ΡΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ, ΡΡΠΎ ΠΌΠΎΠ³Π»ΠΎ Π²ΡΠ·Π²Π°ΡΡ ΡΠ΄Π»ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΈΠ½ΡΠ΅ΡΠ²Π°Π»Π° QT.
ΠΠΎΡΠ»Π΅ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ ΠΌΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΠΌ Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 30 ΠΌΠ³/ΠΊΠ³ ΠΏΡΡΠ΅ΠΌ ΠΈΠ½ΡΡΠ·ΠΈΠΉ ΠΏΡΠΎΠ΄ΠΎΠ»ΠΆΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΡΡΡΡ 15, 30 ΠΈΠ»ΠΈ 60 ΠΌΠΈΠ½ΡΡ ΠΎΡΠΌΠ΅ΡΠ°Π»Π°ΡΡ Π·Π°Π²ΠΈΡΠΈΠΌΠΎΡΡΡ ΡΡΠ΅ΠΏΠ΅Π½ΠΈ ΡΠ΄Π»ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΈΠ½ΡΠ΅ΡΠ²Π°Π»Π° QT ΠΎΡ ΡΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠΈ ΠΈΠ½ΡΡΠ·ΠΈΠΈ: ΡΠ΅ΠΌ ΠΊΠΎΡΠΎΡΠ΅ Π±ΡΠ»ΠΎ Π²ΡΠ΅ΠΌΡ ΠΈΠ½ΡΡΠ·ΠΈΠΈ, ΡΠ΅ΠΌ Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ Π²ΡΡΠ°ΠΆΠ΅Π½Π½ΡΠΌ Π±ΡΠ»ΠΎ ΡΠ΄Π»ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΈΠ½ΡΠ΅ΡΠ²Π°Π»Π° QT. Π£Π΄Π»ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΈΠ½ΡΠ΅ΡΠ²Π°Π»Π° QT Π½Π΅ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΎΡΡ ΠΏΡΠΈ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠΈ Π΄ΠΎΠ·Ρ 30 ΠΌΠ³/ΠΊΠ³ ΠΏΡΡΠ΅ΠΌ ΠΈΠ½ΡΡΠ·ΠΈΠΈ ΠΏΡΠΎΠ΄ΠΎΠ»ΠΆΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΡΡΡΡ 60 ΠΌΠΈΠ½ΡΡ.
ΠΡΠΈ ΠΈΠ·ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠΈ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΡ ΠΌΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π½Π° ΡΠ΅ΠΏΡΠΎΠ΄ΡΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΡ ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΡ
Π΄ΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΎ, ΡΡΠΎ ΠΌΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ ΠΏΡΠΎΠ½ΠΈΠΊΠ°Π΅Ρ ΡΠ΅ΡΠ΅Π· ΠΏΠ»Π°ΡΠ΅Π½ΡΡ. ΠΠΏΡΡΡ Π½Π° ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΡ
Π½Π΅ Π²ΡΡΠ²ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠ΅ΡΠ°ΡΠΎΠ³Π΅Π½Π½ΠΎΠ΅ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅ ΠΌΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈΠ»ΠΈ ΡΡ
ΡΠ΄ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠ΅ΡΡΠΈΠ»ΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ Π΅Π³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ. Π£ ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΡ
Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΎΡΡ Π½Π΅Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠ΅ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠ°ΡΡΠΎΡΡ ΡΠ»ΡΡΠ°Π΅Π² ΠΏΠΎΡΠΎΠΊΠΎΠ² ΡΠ°Π·Π²ΠΈΡΠΈΡ ΠΏΠΎΠ·Π²ΠΎΠ½ΠΎΡΠ½ΠΈΠΊΠ° ΠΈ ΡΠ΅Π±Π΅Ρ, Π½ΠΎ ΡΠΎΠ»ΡΠΊΠΎ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π΄ΠΎΠ·Ρ (20 ΠΌΠ³/ΠΊΠ³ Π²Π½ΡΡΡΠΈΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ), ΠΊΠΎΡΠΎΡΠ°Ρ Π°ΡΡΠΎΡΠΈΠΈΡΠΎΠ²Π°Π»Π°ΡΡ Ρ ΡΠΈΠ»ΡΠ½ΡΠΌ ΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠΌ Π²ΠΎΠ·Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅ΠΌ Π½Π° ΠΎΡΠ³Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌ ΠΌΠ°ΡΠ΅ΡΠΈ. ΠΠ°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΎΡΡ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅ΡΡΠ²Π° ΡΠ»ΡΡΠ°Π΅Π² ΠΏΡΠ΅ΡΡΠ²Π°Π½ΠΈΡ Π±Π΅ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ Ρ ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΡ
Π½Π° ΡΠΎΠ½Π΅ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ΅Π²ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠΉ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ, ΠΏΡΠ΅Π΄ΡΡΠΌΠΎΡΡΠ΅Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Ρ ΡΠ΅Π»ΠΎΠ²Π΅ΠΊΠ°.
ΠΠ·Π²Π΅ΡΡΠ½ΠΎ, ΡΡΠΎ Ρ
ΠΈΠ½ΠΎΠ»ΠΎΠ½Ρ, Π² ΡΠΎΠΌ ΡΠΈΡΠ»Π΅ ΠΌΠΎΠΊΡΠΈΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½, Π²ΡΠ·ΡΠ²Π°ΡΡ ΠΏΠΎΡΠ°ΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Ρ
ΡΡΡΠ΅ΠΉ ΠΊΡΡΠΏΠ½ΡΡ
Π΄ΠΈΠ°ΡΡΡΠΎΠ΄ΠΈΠ°Π»ΡΠ½ΡΡ
ΡΡΡΡΠ°Π²ΠΎΠ² Ρ ΠΏΠΎΠ»ΠΎΠ²ΠΎΠ·ΡΠ΅Π»ΡΡ
ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΡ
.