Ауротаз-Р порошок для раствора для инъекций в флаконе по 4,5 г

По 4,5 г порошка в стеклянном флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Порошок для инъекций.

Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок от белого до желтоватого цвета в прозрачном стеклянном флаконе, закупоренном серой резиновой пробкой с алюминиевым колпачком Flip-off, с пластиковой крышкой красного цвета (для дозировки 4,5 г).

Механизм действия.

Пиперациллин, полусинтетический антибиотик широкого спектра действия пенициллинового ряда, ингибирует активность бактерий путем ингибирования формирования клеточной перепонки и синтеза клеточной стенки.

Тазобактам, бета-лактам, структурно сходный с пенициллинами, являются ингибитором многих бета-лактамаз, обычно вызывающих устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, но он не подавляет ферменты AmpC или металло-бета-лактамазы. Тазобактам расширяет антибактериальный спектр пиперациллина, включать многие бактерии, продуцирующие бета-лактамазу, которые имеют устойчивость к самому пиперациллину.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое соотношение

Время, в течение которого концентрация в плазме крови превышает его минимальную ингибирующую концентрацию (% MIK) считается основным фактором, определяющим фармакодинамическую эффективность пиперациллина.

Механизм стойкости.

Существует два механизма устойчивости к Ауротаз-Р, а именно:

• Инактивация пиперациллинового компонента бета-лактамазами, не ингибируемыми тазобактамом: бета-лактамазы молекулярных классов В, С и D. Кроме того, тазобактам не защищает от бета-лактамаз широкого спектра действия (ESBLs) молекулярных классов А и D.
• Модификация пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), которое приводит к снижению родства пиперациллина с молекулярной мишенью у бактерии.

Кроме того, изменение проницаемости бактериальной мембраны, так же, как экспрессия многоканальных эффлюксных насосов, может вызвать или способствовать резистентности бактерий к Ауротаз-Р, особенно грамотрицательным бактериям.

Предельные значения.

EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности) установил клинические граничные значения МИК (минимальной ингибирующей концентрации) для пиперациллина/тазобактама (2009-12-02, v1). Для тестирования антимикробной чувствительности установлена ​​концентрация тазобактама в 4 мг/л.

Чувствительность streptococci предполагается исходя из чувствительности к пенициллину.

Чувствительность staphylococci предполагается исходя из чувствительности к оксациллину.

Чувствительность

Распространение полученной резистентности выбранных штаммов может отличаться в зависимости от географического положения и времени для отдельных видов, поэтому желательно иметь локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости, если локальное распространение резистентности ставит под вопрос целесообразность использования лекарственного средства для лечения по крайней мере некоторых типов инфекций, следует обратиться к эксперту.

Группы штаммов в зависимости от чувствительности к пиперациллину/тазобактаму.

В основном чувствительные штаммы

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Enterococcus faecalis 

Listeria monocytogenes 

Staphylococcus aureus, чувствительный к метициллину £

Staphylococcus spp., Сoagulase negative, чувствительный к метициллину

Streptococcus pyogenes 

Streptococci (группа B)
 
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Citrobacter koseri 

Haemophilus influenza 

Moraxella catarrhalis 

Proteus mirabilis 
 
Анаэробные грамположительные микроорганизмы

Clostridium spp. 

Eubacterium spp. 

Peptostreptococcus spp. 

 
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы

група Bacteroides fragilis 

Fusobacterium spp. 

Porphyromonas spp. 

Prevotella spp.

Штаммы, для которых приобретенная резистентность может стать проблемой

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Enterococcus faecium $, + 

Streptococcus pneumonia 

груgпа Streptococcus viridans 
 
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Acinetobacter baumannii $ 

Burkholderia cepacia 

Citrobacter freundii 

Enterobacter spp. 

Escherichia coli 

Klebsiella pneumonia 

Morganella morganii 

Proteus vulgaris 

Providencia spp. 

Pseudomonas aeruginosa 

Serratia spp.

Микроорганизмы с естественной резистентностью

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Corynebacterium jeikeium 

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Legionella spp. 

Stenotrophomonas maltophilia +, $ 
 
Другие микроорганизмы

Chlamydophilia pneumonia 

Mycoplasma pneumonia 

$ Штаммы со средней природной чувствительностью.

+ Штаммы, в которых наблюдается высокий уровень резистентности (более 50%).

£ Все метициллинрезистентные стафилококки резистентны к пиперациллину/тазобактаму.

Механизм действия.

Пиперациллин, полусинтетический антибиотик широкого спектра действия пенициллинового ряда, ингибирует активность бактерий путем ингибирования формирования клеточной перепонки и синтеза клеточной стенки.

Тазобактам, бета-лактам, структурно сходный с пенициллинами, являются ингибитором многих бета-лактамаз, обычно вызывающих устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, но он не подавляет ферменты AmpC или металло-бета-лактамазы. Тазобактам расширяет антибактериальный спектр пиперациллина, включать многие бактерии, продуцирующие бета-лактамазу, которые имеют устойчивость к самому пиперациллину.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое соотношение

Время, в течение которого концентрация в плазме крови превышает его минимальную ингибирующую концентрацию (% MIK) считается основным фактором, определяющим фармакодинамическую эффективность пиперациллина.

Механизм стойкости.

Существует два механизма устойчивости к Ауротаз-Р, а именно:

• Инактивация пиперациллинового компонента бета-лактамазами, не ингибируемыми тазобактамом: бета-лактамазы молекулярных классов В, С и D. Кроме того, тазобактам не защищает от бета-лактамаз широкого спектра действия (ESBLs) молекулярных классов А и D.
• Модификация пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), которое приводит к снижению родства пиперациллина с молекулярной мишенью у бактерии.

Кроме того, изменение проницаемости бактериальной мембраны, так же, как экспрессия многоканальных эффлюксных насосов, может вызвать или способствовать резистентности бактерий к Ауротаз-Р, особенно грамотрицательным бактериям.

Предельные значения.

EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности) установил клинические граничные значения МИК (минимальной ингибирующей концентрации) для пиперациллина/тазобактама (2009-12-02, v1). Для тестирования антимикробной чувствительности установлена ​​концентрация тазобактама в 4 мг/л.

Чувствительность streptococci предполагается исходя из чувствительности к пенициллину.

Чувствительность staphylococci предполагается исходя из чувствительности к оксациллину.

Чувствительность

Распространение полученной резистентности выбранных штаммов может отличаться в зависимости от географического положения и времени для отдельных видов, поэтому желательно иметь локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости, если локальное распространение резистентности ставит под вопрос целесообразность использования лекарственного средства для лечения по крайней мере некоторых типов инфекций, следует обратиться к эксперту.

Группы штаммов в зависимости от чувствительности к пиперациллину/тазобактаму.

В основном чувствительные штаммы

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Enterococcus faecalis 

Listeria monocytogenes 

Staphylococcus aureus, чувствительный к метициллину £

Staphylococcus spp., Сoagulase negative, чувствительный к метициллину

Streptococcus pyogenes 

Streptococci (группа B)
 
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Citrobacter koseri 

Haemophilus influenza 

Moraxella catarrhalis 

Proteus mirabilis 
 
Анаэробные грамположительные микроорганизмы

Clostridium spp. 

Eubacterium spp. 

Peptostreptococcus spp. 
 
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы

група Bacteroides fragilis 

Fusobacterium spp. 

Porphyromonas spp. 

Prevotella spp.

Штаммы, для которых приобретенная резистентность может стать проблемой

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Enterococcus faecium $, + 

Streptococcus pneumonia 

груgпа Streptococcus viridans 
 
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Acinetobacter baumannii $ 

Burkholderia cepacia 

Citrobacter freundii 

Enterobacter spp. 

Escherichia coli 

Klebsiella pneumonia 

Morganella morganii 

Proteus vulgaris 

Providencia spp. 

Pseudomonas aeruginosa 

Serratia spp.

Микроорганизмы с естественной резистентностью

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Corynebacterium jeikeium 

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Legionella spp. 

Stenotrophomonas maltophilia +, $ 
 
Другие микроорганизмы

Chlamydophilia pneumonia 

Mycoplasma pneumonia 

$ Штаммы со средней природной чувствительностью.

+ Штаммы, в которых наблюдается высокий уровень резистентности (более 50%).

£ Все метициллинрезистентные стафилококки резистентны к пиперациллину/тазобактаму.

Адсорбция.

Пиковые концентрации пиперациллина и тазобактама после введения (в течение более 30 минут) в дозе 4,5 г составляет 298 мкг/мл и 34 мкг/мл соответственно.

Распределение.

Как пиперациллин, так и тазобактам приблизительно на 30% связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками пиперациллина и тазобактама не зависит от присутствия других соединений. Связывание с протеинами метаболитов тазобактама незначительно.

Пиперациллин и тазобактам свободно распространяются в тканях и жидкостях организма, в частности в интерстициальной жидкости, желчном пузыре, легких, желчи и костях. Концентрация в тканях в целом составляет от 50 до 100% по сравнению с плазменной. Как и в случае приема других препаратов из группы пенициллинов, распределение препарата в цереброспинальной жидкости низкое при условии, что у пациентов нет воспаления оболочек мозга.

Биотрансформация.

Пиперациллин метаболизируется к дезетиловому метаболиту, который проявляет незначительную микробиологическую активность. Тазобактам метаболизируется в микробиологически неактивный единственный метаболит.

Выведение.

Пиперациллин и тазобактам выводятся почками гломерулярной фильтрацией и тубулярной секрецией. Пиперациллин выводится быстро в неизмененном виде, 68% принимаемой дозы выводится с мочой. Тазобактам и его метаболит выводятся в основном почками, при этом 80% принятой дозы в неизмененном виде, а остаток – в виде единственного метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезетилпиперациллин также секретируются в желчь. После введения однократной или многократной дозы пиперациллина/тазобактама здоровым добровольцам период полувыведения из плазмы крови составлял от 0,7 до 1,2 часа. Дозировка и длительность инфузии не влияли на этот показатель. Период полувыведения как пиперациллина, так и тазобактама возрастал при снижении почечного клиренса. Введение тазобактама значительно не влияло на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин уменьшает показатель выведения тазобактама.

Особые популяции пациентов.

Периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются примерно на 25% и 18% соответственно у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми людьми.

Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается при снижении клиренса креатинина. При уровне клиренса креатинина ниже 20 мл/мин наблюдается увеличение периода полувыведения в 2 раза для пиперациллина и в 4 раза для тазобактама по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией.

Путем гемодиализа выводится от 30 до 50% пиперациллина/тазобактама, а также дополнительно 5% тазобактама выводится в виде метаболита. В результате перитонеального диализа выводит около 6% и 21% дозы пиперациллина и тазобактама соответственно, в том числе до 18% дозы тазобактама выводится в виде метаболита.

Педиатрическая популяция

При исследовании фармакокинетики в данной возрастной группе приблизительный показатель клиренса у пациентов от 9 месяцев до 12 лет сравнивали с показателем у взрослых. Средний показатель для возрастной группы (среднеквадратическое отклонение) составил 5,64 (0,34) мл/мин/кг. Приблизительный клиренс пиперациллина для пациентов в возрасте от 2 до 9 месяцев составил 80% этого значения. Средний возрастной группы объем распределения пиперациллина (среднеквадратическое отклонение) составлял 0,243 (0,011) л/кг и не зависел от возраста.

Пациенты пожилого возраста

Средний показатель периода полувыведения пиперациллина и тазобактама у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми людьми был дольше 32% и 55% соответственно. Эта разница, вероятно, вызвана возрастными изменениями в клиренсе креатинина.

Роса

Разница между фармакокинетикой пиперациллина и тазобактама у азиатских (n=9) и европейских (n=9) здоровых добровольцев, которым вводили разовую дозу 4,5 г, не была замечена.

Комбинации пенициллинов, в том числе с ингибиторами бета-лактамаз. Код ATX J01C R05.

Недеполяризующие миорелаксанты. Одновременное применение пиперациллина с векуронием приводит к пролонгации нервно-мышечной блокады. Учитывая подобный механизм действия, ожидается, что нервно-мышечная блокада, вызванная любым неполяризационным миорелаксантом, может быть пролонгирована при введении пиперациллина.

Пероральные антикоагулянты. При одновременном применении с гепарином, пероральными антикоагулянтами и другими препаратами, которые могут оказывать влияние на систему коагуляции крови, в том числе на функцию тромбоцитов, следует регулярно проводить контроль коагуляционных проб.

Метотрексат. Пиперациллин может уменьшить выведение метотрексата. У пациентов, принимающих метотрексат, следует контролировать его уровень в сыворотке крови.

Пробенецид. Как и в случае других препаратов пенициллиновой группы, одновременное применение пробенецида и препарата Ауротаз-Р приводит к пролонгации периода полувыведения и уменьшению почечного клиренса как пиперациллина, так и тазобактама. Однако это не влияет на максимальную концентрацию в плазме крови ни одного препарата.

Аминогликозиды. Пиперациллин отдельно или с тазобактамом существенно не изменяет фармакокинетику тобрамицина у пациентов с нормальной почечной функцией или с нарушением почечной функции от легкой до средней степени. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболита M1 также существенно не изменялась при введении тобрамицина.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью наблюдается инактивация тобрамицина и гентамицина пиперациллином.

Информацию о совместном применении пиперациллина/тазобактама с аминогликозидами см. в разделах «Несовместимость» и «Способ применения и дозы».

Ванкомицын. Фармакокинетические взаимодействия между пиперациллином/тазобактамом и ванкомицином замечены не были.

Воздействие на лабораторные анализы. Как и при применении других препаратов пенициллиновой группы, результатом применения лекарственного средства Ауротаз-Р может стать ложноположительная реакция на присутствие глюкозы в моче (при определении неферментативным методом). Итак, во время терапии Ауротаз-Р рекомендуется ферментативный метод измерения глюкозы в моче.

Некоторые химические методы измерения белка в моче могут показать ложноположительные результаты. На измерение белка с помощью тест-полоски воздействие отсутствует.

Прямая проба Кумбса может оказаться положительной.

Положительные результаты вышеперечисленных анализов у ​​пациентов, принимающих Ауротаз-Р, необходимо подтверждать другими диагностическими методами.

действующие вещества: piperacillin, tazobactam;

1 флакон содержит пиперациллина натрия эквивалентно пиперациллину 4 г, тазобактаму натрия эквивалентно тазобактаму 0,5 г (для дозировки 4,5 г).

Влияние препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не установлено.

Беременность. В настоящее время не существует или имеется ограниченное количество данных по применению Ауротаз-Р беременным женщинам. Исследования на животных показали наличие токсического воздействия на плод, однако тератогенность отсутствовала при дозах, токсичных для материнского организма. Пиперациллин и тазобактам проникают через плаценту. Ауротаз-Р может применяться в период беременности только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для женщины и плода.

Период кормления грудью. Пиперациллин в незначительных концентрациях проникает в грудное молоко. Концентрацию тазобактама в грудном молоке не исследовали. Лечение женщин в период кормления грудью данным лекарственным средством показано только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для женщины и ребенка.

Фертильность. Исследования на крысах показали, что внутрибрюшное введение тазобактама или комбинации пиперациллина/тазобактама не оказывает влияния на репродуктивную функцию и способность к оплодотворению.

Препарат применять детям от 2 лет.

Ауротаз-Р показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей в возрасте от 2 лет.

Взрослые и дети от 12 лет:

• тяжелая пневмония (включая госпитальную и вентиляционную пневмонию);
• осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• осложненные внутрибрюшные инфекции;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей (в том числе инфекционные осложнения при синдроме диабетической стопы).

Лечение пациентов с бактериемией, имеющей место в сочетании, или может быть связано с любой из указанных выше инфекций.

Ауротаз-Р можно применять для лечения у пациентов с нейтропенией и лихорадкой, предположительно вызванных бактериальной инфекцией.

Дети от 2 до 12 лет:

• осложненные внутрибрюшные инфекции.

Ауротаз-Р может быть использован для лечения у педиатрических пациентов с нейтропенией и лихорадкой, предположительно вызванных бактериальной инфекцией.

Необходимо руководствоваться официальными рекомендациями по применению антибактериальных препаратов.

Повышенная чувствительность к активному веществу, антибактериальным средствам группы пенициллинов или вспомогательным веществам.

Острые тяжелые аллергические реакции на любые другие бета-лактамные средства в анамнезе (например, цефалоспорины, монобакты или карбапенемы).

Дозировка.

Доза и частота введения лекарственного средства Ауротаз-Р зависят от тяжести и локализации инфекции, а также возможных возбудителей.

Взрослые и дети от 12 лет.

Инфекции.

Обычная доза препарата Ауротаз-Р (4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама) составляет 4,5 г каждые 8 ​​часов.

При госпитальной пневмонии и бактериальных инфекциях у пациентов с нейтропенией рекомендованная доза составляет 4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама каждые 6 часов. Данная схема введения также применима для лечения пациентов с особо тяжелыми формами других выявленных инфекций.

В таблице ниже приведена рекомендованная частота применения для взрослых пациентов и детей от 12 лет с указанием показаний или состояний:

Пациенты с почечной недостаточностью.

Внутривенную дозу необходимо откорректировать в зависимости от степени нарушения функции почек, как указано ниже (необходимо проверять состояние каждого пациента на наличие признаков токсичности действующих веществ; доза и интервал введения лекарственного средства должны быть соответствующим образом откорректированы):

В связи с тем, что гемодиализ выводит 30-50% пиперациллина за 4 часа, необходимо вводить дополнительную дозу пиперациллина/тазобактама 2 г/0,25 г после каждого сеанса диализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина более 40 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Дети от 2 до 12 лет.

Инфекции.

В таблице ниже приведена рекомендованная частота применения и дозировка в соответствии с массой тела детей в возрасте от 2 до 12 лет с указанием показаний или состояний:

* Не превышать максимальную дозу 4,5 г, введенную в течение 30 минут.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Внутривенную дозу следует откорректировать в зависимости от степени нарушения функции почек, как указано ниже (необходимо проверять состояние каждого пациента на наличие признаков токсичности действующих веществ; доза и интервал введения лекарственного средства должны быть соответствующим образом скорректированы):

Для детей на гемодиализе необходима дополнительная доза в 40 мг пиперациллина/5 мг тазобактама на кг массы тела после каждой процедуры диализа.

Дети до 2 лет.

Эффективность и безопасность Ауротаз-Р для лечения детей младше 2 лет не установлена.

Данные контролируемых клинических исследований отсутствуют.

Продолжительность лечения.

Обычно продолжительность лечения для большинства показаний составляет 5-14 дней. Однако для определения продолжительности лечения нужно руководствоваться состоянием больного, тяжестью инфекции, результатами клинического и бактериологического обследования.

Инструкция по приготовлению раствора для внутривенного применения.

Приготовление раствора для внутривенного применения необходимо производить в асептических условиях. Перед применением приготовленный раствор следует визуально проверить на отсутствие механических включений и признаков изменения цвета. Следует использовать только прозрачный и свободный от механических включений раствор.

Содержимое флакона необходимо разбавить растворителем в количестве, указанном в таблице ниже. Встряхивать флакон до полного растворения порошка. Во время постоянного встряхивания восстановление раствора происходит в течение 5-10 минут.

* Совместимые растворители для восстановления:

• Стерильная вода для инъекций1

• 0,9% раствор хлорида натрия

• 5% водный раствор глюкозы

1 Максимальный рекомендуемый объем стерильной воды для инъекций на дозировку 50 мл.

Восстановленные растворы должны быть извлечены из флакона с помощью шприца. Если восстановление раствора проведено в соответствии с рекомендациями, извлечение содержимого флакона с помощью шприца обеспечит доступность заявленного количества пиперациллина/тазобактама. Восстановленные растворы могут быть дополнительно разведены до необходимого объема (от 50 мл до 150 мл) с одним из следующих совместимых растворителей:

• Стерильная вода для инъекций
• 0,9% раствор хлорида натрия
• 5% водный раствор глюкозы.

Чаще сообщали о таком побочном действии препарата как диарея (наблюдается у 1 из 10 пациентов). Среди наиболее серьезных побочных реакций есть псевдомембранозный колит и токсический эпидермальный некролиз, которые наблюдались у от 1 до 10 пациентов с 10000.

В большинстве случаев побочные действия при применении препарата Ауротаз-Р не были тяжелыми (диарея, рвота, тошнота, сыпь), переносились пациентами, не требуя отмены. Частота возникновения панцитопении, анафилактического шока и синдрома Стивенса-Джонсона не может быть оценена на основе имеющихся в настоящее время данных.

В таблице ниже перечислены нежелательные реакции, классифицированные по классам систем органов в преимущественно применимых терминах MedDRA. Данные о побочных реакциях, приведенных ниже, по частоте их возникновения в порядке снижения тяжести.

Побочные реакции отмечены по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

* Побочные реакции, определенные в постмаркетинговый период.

Терапия пиперациллином была связана с увеличением числа случаев лихорадки и сыпи у больных муковисцидозом.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период после регистрации препарата является важной мерой. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых побочных реакциях в государственные органы здравоохранения.

Симптомы. Сообщалось о передозировке препарата. Большинство таких случаев, включая тошноту, рвоту и диарею, наблюдались при введении обычных рекомендуемых доз. У пациентов может наблюдаться нервно-мышечное возбуждение или судороги при превышении рекомендуемых доз для внутривенного введения (особенно у больных с почечной недостаточностью).

Лечение. В случае передозировки дальнейшее введение пиперациллина/тазобактама следует прекратить. Специфический антидот неизвестен.

Лечение – поддерживающее и симптоматическое в зависимости от состояния пациента.

Чрезмерную концентрацию пиперациллина или тазобактама в сыворотке крови можно снизить путем гемодиализа.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C.

После растворения препарат пригоден для применения в течение 24 ч при хранении в холодильнике при температуре 2-8 °С.

Ауротаз-Р - лечение инфекций у взрослых и детей