Аттенто 40мг/10мг №28 таблетки

По 14 таблеток в блистере; по 1 или по 2 блистера в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: коричневато-красные круглые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, с тиснением «С77» с одной стороны.

Аттенто ^– это комбинированное лекарственное средство, в состав которого входит олмесартана медоксомил – антагонист рецепторов ангиотензина ІІ, и амлодипина бесилат – блокатор кальциевых каналов. Сочетание этих двух действующих веществ оказывает синергический эффект и способствует снижению АД больше, чем каждое действующее вещество отдельно.

В 8-недельном двойно слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом факторном исследовании с участием 1940 пациентов (71% пациентов принадлежали к европеоидной расе и 29% – к другим расам) было показано, что лечение препаратом Аттенто ^® приводило к существенно более выраженному снижению систолического давления по сравнению с монотерапией подходящими компонентами. Среднее снижение систолического/диастолического давления характеризовалось в зависимости от дозы: 24/14 мм рт. ст. (20 мг/5 мг), 25/16 мм рт. ст. (40 мг/5 мг) и 30/19 мм рт. ст. (40 мг/10 мг).

Аттенто ^40/5 снижало систолическое/диастолическое давление в положении пациента сидя дополнительно на 2,5/1,7 мм рт. ст. по сравнению с Аттентом ^20/5 . Аналогично, Аттенто ^40/10 снижало систолическое/диастолическое давление в положении пациента сидя дополнительно на 4,7/3,5 мм рт. ст. по сравнению с Аттентом ^40/5 .

Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (<140/90 мм рт. ст. у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и <130/80 мм рт. ст. у диабетиков), составила 42,5%. , 51,0% и 49,1% для препаратов Аттенто ^20/5 , Аттенто ^40/5 и Аттенто ^40/10 соответственно.

Основной гипотензивный эффект Аттенто,как правило, достигался в течение первых 2 недель терапии.

Во втором двойно слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании изучалась эффективность добавления амлодипина в схему лечения пациентов европеоидной расы с недостаточной реакцией организма на монотерапию олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг в течение 8 недель.

У пациентов, продолжавших получать только олмесартана медоксомил 20 мг, систолическое/диастолическое давление снизилось на 10,6/7,8 мм рт. ст. в течение последующих 8 недель. При добавлении 5 мг амлодипина за 8 недель удалось добиться снижения систолического/диастолического давления на 16,2/10,6 мм рт. ст. (p=0,0006).

Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений АД (<140/90 мм рт. ст. у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и < 130/80 мм рт. ст. у диабетиков), составила 44,5%. для препарата Аттенто ^20/5 по сравнению с 28,5% для 20 мг олмесартана медоксомила.

В ходе дальнейших исследований оценивали эффективность добавления различных доз олмесартана медоксомила в схему лечения пациентов европеоидной расы с недостаточной реакцией организма на монотерапию амлодипином в дозе 5 мг в течение 8 недель.

У пациентов, продолжающих получать только 5 мг амлодипина, систолическое/диастолическое давление снизилось на 9,9/5,7 мм рт. ст. в течение последующих 8 недель. Добавление 20 мг олмесартана медоксомила привело к снижению систолического/диастолического АД на 15,3/9,3 мм рт. ст., добавление 40 мг олмесартана медоксомила – на 16,7/9,5 мм рт. ст. (p<0,0001).

Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (<140/90 мм рт. ст. у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и <130/80 мм рт. ст. у диабетиков), составила 29,9%. в группе монотерапии амлодипином 5 мг, 53,5% в группе Аттенто ^20/5 и 50,5% в группе Аттенто ^40/5 .

Рандомизированные данные о пациентах с неконтролируемой артериальной гипертензией, которые позволяют сравнить результаты комбинированной терапии Аттенто всредних дозах с эффектом повышения дозы амлодипина и олмесартана при монотерапии, отсутствуют.

Результаты трех исследований подтверждают, что гипотензивный эффект Аттенто причастоте приема один раз в сутки сохранялся при интервале между приемами 24 часа, при этом соотношение между минимальным и максимальным значениями систолического и диастолического давления варьировало от 71 до 82%. Эффективность препарата в течение суток была подтверждена при амбулаторном мониторинге АД.

Гипотензивный эффект Аттенто независел от возраста и пола, а также от наличия у пациентов сахарного диабета.

В двух открытых нерандомизированных расширенных исследованиях устойчивая эффективность препарата Аттенто 40/5 былапоказана для 49-67% пациентов через один год применения.

Олмесартана медоксомил (действующее вещество Аттенто ^® )

Олмесартана медоксомил, входящий в состав препарата Аттенто,является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II первого типа (AT ₁ ). В организме олмесартана медоксомил быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартана. Ангиотензин II – это первичный вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющий важную роль в патофизиологии гипертензии. Ангиотензин II приводит к сужению сосудов, стимуляции синтеза и высвобождению альдостерона, кардиостимуляции и почечной реабсорбции натрия. Олмесартан ингибирует сосудосуживающее и альдостеронсекретирующее действие ангиотензина II путем блокирования рецепторов АД ₁ в тканях, в том числе в гладких мышцах сосудов и надпочечников. Действие олмесартана не зависит от источника и пути синтеза ангиотензина II. Выборочный антагонизм в отношении рецепторов АД ₁ ангиотензина II приводит к увеличению уровня ренина в плазме крови и концентрации ангиотензина I и ангиотензина II, а также некоторому уменьшению уровня альдостерона в плазме крови. При артериальной гипертензии олмесартана медоксомил приводит к длительному снижению артериального давления, что зависит от дозы.

При его применении не отмечалось развитие артериальной гипотензии после применения первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном применении и рецидива гипертензии после прекращения применения.

При применении олмесартана медоксомила больным артериальной гипертензией 1 раз в сутки происходит эффективное и плавное снижение артериального давления в течение 24-часового интервала между применениями.

Уровень антигипертензивного действия при применении препарата 1 или 2 раза в сутки в одной и той же суточной дозе был одинаков. Максимальное снижение АД достигается через 8 недель после начала лечения, хотя существенный гипотензивный эффект наблюдается уже через 2 недели лечения.

Влияние олмесартана медоксомила на заболеваемость и смертность не установлено.

Рандомизированное исследование применения олмесартана для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP), проведенное у 4447 пациентов с диабетом 2 типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, проводилось с целью выяснить, может ли первого появления микроальбуминурии Во время среднего отслеживания продолжительностью 3,2 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертоническим средствам, за исключением ингибиторов АПФ или БРА.

В первичной конечной точке исследование продемонстрировало значительное снижение риска времени появления микроальбуминурии в пользу олмесартана. После корректировки по отличиям в АД данное снижение риска перестало быть статистически значимым. У 8,2% (у 178 из 2160) пациентов в группе олмесартана и у 9,8% (у 210 из 2139) в группе плацебо развилась микроальбуминурия.

Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые явления отмечались у 96 пациентов (4,3%), получавших олмесартан, и у 94 пациентов (4,2%), получавших плацебо. Частота смертности от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 пациентов (0,7%) и 3 пациента (0,1%)), несмотря на подобную частоту возникновения инсульта без летального исхода (14 пациентов ( 0,6%) и 8 пациентов (0,4%)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8%) и 26 пациентов (1,2%)) и смертности, не связанной с сердечно- сосудистыми причинами (11 пациентов (0,5%) и 12 пациентов (0,5%)). Общая смертность в группе олмесартана была выше (26 пациентов (1,2%) и 15 пациентов (0,7%)), главным образом, за счет более высокой смертности от сердечно-сосудистых причин.

В испытании ORIENT изучали влияние олмесартана на результат почечных и сердечно-сосудистых заболеваний у 577 рандомизированных пациентов в Японии и в Китае с диабетом 2 типа и ярко выраженным. Во время среднего отслеживания продолжительностью 3,1 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертоническим средствам, включая ингибиторы АПФ.

Первичная объединенная конечная точка (время первого появления удвоения сывороточного креатинина, почечное заболевание в терминальной стадии, смерть по всем причинам) была достигнута у 116 пациентов в группе олмесартана (41,1%) и у 129 пациентов, получавших плацебо (45, 4%) (HR 0,97 (95% ДИ от 0,75 до 1,24); p=0,791). Вторичная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов, получавших олмесартан (14,2%), и у 53 пациентов, получавших плацебо (18,7%). Данная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка включала смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5%) пациентов, получавших олмесартан, и у 3 (1,1%) пациентов, получавших плацебо; общий показатель смертности был равен 19 (6,7%) и 20 (7,0%), инсульт без летального исхода - 8 (2,8%) и 11 (3,9%) и инфаркт миокарда без летального исхода – 3 (1 ,1%) и 7 (2,5%) соответственно.

Амлодипин (действующее вещество Аттенто ^® )

Амлодипин, входящий в состав препарата Аттенто,является блокатором кальциевых каналов и тормозит трансмембранный перенос ионов кальция через потенциалзависимые каналы L-типа в сердце и гладкой мускулатуре. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что амлодипин взаимодействует как с участками связывания дигидропиридина, так и с другими участками. Амлодипин имеет относительную вазоселективность и влияет на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Гипотензивный эффект амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки артерий, что способствует уменьшению периферического сопротивления сосудов и, следовательно, снижению АД.

При артериальной гипертензии амлодипин вызывает длительное снижение АД, зависимое от дозы. Развития артериальной гипотензии после приема первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном лечении или рецидива гипертензии после прекращения лечения не отмечалось.

После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин обеспечивает эффективное снижение АД в положениях пациента лежа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не связано с существенными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах уменьшал сопротивление почечных сосудов и повышал скорость клубочковой фильтрации и эффективную скорость потока плазмы в почках, не изменяя фильтрационную фракцию и не провоцируя развитие протеинурии.

В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях со стресс-тестом при сердечной недостаточности (классы II-IV по NYHA) амлодипин не ухудшал состояния участников исследования, оцениваемого по переносимости нагрузок, фракции выброса левого желудочка. клиническими признаками и симптомами.

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III-IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риск летального исхода или риска заболеваемости и смертности сердечной недостаточностью.

В дальнейшем долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ишемической болезни сердца, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами на перс диуретиками в постоянных дозах амлодипин не влиял на смертность в целом и смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В данной группе пациентов отмечалось увеличение случаев развития отека легких, связанного с приемом амлодипина, однако статистически значимых отличий частоты усиления сердечной недостаточности по сравнению с плацебо не наблюдалось.

Профилактическая терапия инфаркта миокарда (ALLHAT)

Для сравнения новых видов лекарственной терапии было проведено двойно слепое рандомизированное исследование заболеваемости и смертности под названием «Испытания по применению антигипертонической и липидоснижающей терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): амлодипин в дозе 2,5–10 мг или лизиноприл в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) как терапия первого выбора и тиазидный диуретик хлорталидон в дозе 12,5–25 мг/сут при гипертонии от легкой до умеренной степени.

Все 33 357 пациентов с гипертонией в возрасте от 55 лет были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска развития ИБС, включая перенесенные ранее инфаркт миокарда или инсульт (более 6 месяцев перед отбором) или наличие других ССЗ атеросклеротической природы (всего 51,5%), диабет 2 типа (36,1%), уровень ЛПВП – холестерина <35 мг/дл (11,6%), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9%), курение в настоящее время (21,9%).

Первоначальной конечной точкой исследования было сочетание ИБС с летальным исходом или инфаркт миокарда без летального исхода. Значительных отличий относительно первичной конечной точки исследования между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: ОР 0,98 95% ДИ (0,90–1,07) р=0,65. Что касается вторичных конечных точек исследования, частота развития сердечной недостаточности (компонент комбинированной конечной точки сердечно-сосудистого заболевания) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2% и 7,7%, ОР 1,38, 95% ДИ [1,25-1,52] p<0,001). Однако значимых отличий смертности по всем причинам между терапией амлодипином и хлорталидоном не было (ОР 0,96 95% ДИ [0,89–1,02] p=0,20).

Другая информация

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных, рандомизированных, контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affas).

ONTARGET представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающееся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Данные исследования не оказали значимого благоприятного влияния на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, данные результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) представляло собой исследование, проведенное для выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II пациентам с сахарным диабетом 2 сосудистым заболеванием или тем, кто имеет оба заболевания. Данное исследование было прекращено в связи с повышенным риском нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и случаи возникновения инсульта были более частыми в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, а сообщения о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) были более частыми в группе , принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо.

После перорального применения Аттенто максимальнаяконцентрация олмесартана медоксомила и амлодипина в плазме крови достигается через 1,5-2 и 6-8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания двух действующих веществ препарата Аттенто соответсвуетскорости и всасыванию при их раздельном применении. Биодоступность олмесартана и амлодипина в составе лекарственного средства Аттенто независит от приема пищи.

Олмесартана медоксомил (действующее вещество Аттенто ^® )

Всасывание и распределение

Олмесартана медоксомил – это пролекарство. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием эстераз в слизистой кишечника и в портальной крови во время всасывания в пищеварительном тракте. В плазме крови или в продуктах выведения непревращенного олмесартана медоксомил или боковая цепь медоксомильной группы не обнаруживались. Средняя абсолютная биодоступность олмесартана в виде таблеток составила 25,6%.

Средняя максимальная концентрация (С _max ) олмесартана в плазме крови достигается через 2 ч после перорального применения. Концентрация олмесартана в плазме крови увеличивается примерно линейно при увеличении однократной дозы до 80 мг.

Пища оказывает минимальное воздействие на биодоступность олмесартана, поэтому медоксомил можно применять независимо от его приема.

Клинически значимой разницы в фармакокинетике олмесартана в зависимости от пола не обнаружено. Олмесартан активно связывается с белками крови (99,7%), однако риск клинически значимого конкурентного взаимодействия с другими препаратами, активно связывающимися с белками крови, достаточно низкий, подтверждением этого является отсутствие такого взаимодействия между олмесартаном медоксомилом и варфарином. Олмесартан в значительной степени связывается с клетками крови. Средний объем распределения после в/в невысокий (16–29 л).

Метаболизм и выведение

Общий плазменный клиренс олмесартана обычно составляет 1,3 л/час (коэффициент вариации 19%) и относительно невелик по сравнению с печеночным кровотоком (примерно 90 л/час). После однократного перорального применения олмесартана медоксомила, меченного изотопом ¹⁴ С,

10–16% радиоактивного вещества наблюдалось в моче (большая часть в течение 24 часов после применения), а остальное радиоактивное вещество выводилось с калом. На основе системной доступности, составляющей 25,6%, можно рассчитать, что абсорбированный олмесартан выводится как почками (около 40%), так и гепатобилиарной системой (около 60%). Вся обнаруженная радиоактивность была идентифицирована как олмесартан. Другие значимые метаболиты найдены не были. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку большая часть олмесартана выводится с желчью, его применение больным с билиарной обструкцией противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терминальный период полувыведения после многократного перорального применения олмесартана колеблется от 10 до 15 часов. Состояние равновесия достигается после первых нескольких доз, а после 14 суток многократного применения кумуляции не наблюдается. Почечный клиренс составлял около 0,5–0,7 л/час и не зависел от дозы препарата.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственное средство колесевела, связывающего желчные кислоты

Совместный прием 40 мг медоксомила олмесартана и 3750 мг гидрохлорида колесевела у здоровых добровольцев приводил к снижению C _max на 28% и к снижению AUC на 39% для олмесартана. Меньшее влияние, снижение C _max и AUC на 4% и 15% соответственно, наблюдалось, когда олмесартана медоксомил назначали за 4 часа до приема колесевелого гидрохлорида. Время полувыведения олмесартана снижалось на 50–52% независимо от того, назначались ли препараты совместно или прием олмесартана происходил за 4 часа до приема колесевела гидрохлорида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Амлодипин (действующее вещество Аттенто ^® )

Всасывание и распределение

После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается с достижением пиковой концентрации в крови через 6–12 ч после приема. Абсолютная биодоступность неизменного соединения составляет примерно 64-80%. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связываются с протеинами плазмы. Прием пищи на процесс всасывания амлодипина не влияет.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения из плазмы крови колеблется от 35 до 50 ч и остается неизменным при ежедневном однократном применении. Амлодипин в значительной степени метаболизируется с образованием неактивных метаболитов. Около 60% принимаемой дозы выводится с мочой, из них

10% – в неизмененном виде.

Олмесартана медоксомил и амлодипин (действующие вещества Аттенто).

Отдельные группы пациентов

Дети (до 18 лет)

Данных о фармакокинетике у детей нет.

Больные пожилого возраста (возраст 65 лет и старше):

Доказано, что при артериальной гипертензии AUC (площадь под кривой «концентрация-время») олмесартана в стадии равновесия у больных пожилого возраста (65–75 лет) и старческого возраста (возраст от 75 лет) больше на 35% и примерно на 44% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами (см. «Способ применения и дозы»). Это объяснимо наличием почечной недостаточности умеренной степени тяжести у таких больных. Однако для больных пожилого возраста рекомендуется тот же режим дозировки, что и для других пациентов, но при этом рекомендуется с осторожностью повышать дозу.

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови пожилого возраста и у молодых пациентов одинаковое. У больных пожилого возраста наблюдается тенденция к уменьшению клиренса амлодипина, что приводит к повышению AUC и продолжительности полувыведения. Повышение AUC и длительность полувыведения у больных с застойной сердечной недостаточностью соответствовали прогнозам относительно больных этой возрастной группы (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

У больных с нарушением функции почек AUC в состоянии равновесия была больше примерно на

62%, 82% и 179% в случае легкого, умеренного и тяжелого нарушения по сравнению со здоровыми добровольцами (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Амлодипин в значительной степени метаболизируется до неактивных метаболитов. 10% выводится с мочой в неизмененном состоянии. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируется со степенью нарушения функции почек. Таким больным амлодипин можно назначать в обычных дозах. Амлодипин не выводится с помощью гемодиализа.

Нарушение функции печени

После однократного перорального применения значения AUC олмесартана были на 6% и на

65% выше у больных с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 ч после применения у здоровых добровольцев, у больных с легким или умеренным нарушением функции печени составила 0,26%, 0,34% и 0,41% соответственно. При многократном применении средняя AUC олмесартана у больных с нарушением функции печени умеренной степени тяжести была на 65% выше, чем у здоровых добровольцев. Среднее значение С _max олмесартана у больных с нарушением функции печени и здоровых добровольцев было сходным. Олмесартана медоксомил не оценивали у больных с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Доступны только очень ограниченные клинические данные по применению амлодипина больным с тяжелыми нарушениями функций печени. У больных с нарушением функции печени наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение периода полувыведения, что приводит к увеличению AUC примерно на 40–60% (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Доклинические данные по безопасности.

Учитывая доклинический профиль токсичности каждого действующего вещества, повышение токсичности для комбинированного препарата не ожидается, поскольку эти вещества влияют на разные органы: олмесартана медоксомил действует на почки, а амлодипин – на сердце.

В 3-месячном исследовании токсичности комбинированного препарата олмесартана медоксомила/амлодипина на крысах при многократном приеме внутрь были отмечены следующие изменения: снижение эритроцитарных параметров и изменения в почках (оба эти эффекта могут быть вызваны олмесартана медоксомилом), изменения в кишечнике слизистой оболочки подвздошной и ободочной кишки), надпочечников (гипертрофия клеток клубочковой зоны коры и вакуолизация клеток пучковой зоны), а также гипертрофия протоков молочных желез, которая может быть вызвана амлодипином. Эти изменения не дополняют ранее полученные данные о токсичности отдельных компонентов препарата и не свидетельствуют о появлении новых токсических эффектов или о наличии синергической токсичности.

Олмесартана медоксомил (действующее вещество Аттенто ^® )

В исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках эффекты олмесартана медоксомила были схожи с такими другими антагонистами рецепторов AT ₁ и ингибиторов АПФ: повышение уровня мочевины (BUN) и креатинина в крови, снижение массы сердца, снижение эритроцитарных параметров (концентрация , гистологические признаки поражения почек (регенеративные поражения почечного эпителия, утолщение базальной мембраны, расширение канальцев) Эти побочные реакции, вызванные фармакологическим действием медоксомила олмесартана, наблюдались также в доклинических исследованиях с другими антагонистами рецептора AT ₁ и ингибиторами АПФ и могут быть уменьшены путем орального приема натрия хлорида. У обоих видов животных наблюдалась повышенная активность ренина в плазме крови и гипертрофия/гиперплазия юкстагломерулярных клеток почек. Эти изменения, которые являются типичным эффектом ингибиторов АПФ и других антагонистов рецептора AT ₁ , вероятно, не имеют клинической значимости.

Подобно другим антагонистам AT _{1 рецептора} , олмесартана медоксомил увеличивает частоту хромосомных разрывов в культуре клеток in vitro. Однако подобные эффекты были воспроизведены в нескольких исследованиях in vivo , где олмесартана медоксомил применяли в очень высоких оральных дозах вплоть до 2000 мг/кг внутрь. В целом данные всестороннего исследования на генотоксичность говорят о том, что генотоксическое действие олмесартана при клиническом применении маловероятно.

В рамках 2-летнего исследования на крысах или 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не было обнаружено канцерогенных свойств олмесартана медоксомила.

В исследованиях токсичности относительно репродуктивных органов у крыс олмесартана медоксомил не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия. Как в случае применения других антагонистов рецепторов ангиотензина II после экспозиции олмесартана медоксомила выживаемость потомства была снижена, а у самок, получавших препарат на поздних сроках беременности и во время лактации, отмечалась дилатация почечных лоханок. Как и другие гипотензивные препараты, олмесартана медоксомил был более токсичен для беременных кроликов, чем для беременных крыс, однако не оказывал при этом фетотоксического действия.

Амлодипин (действующее вещество Аттенто ^® )

Репродуктивная токсичность

Исследования репродуктивной функции на крысах и мышах выявили задержку наступления родов, увеличение времени схваток и уменьшение выживаемости потомства при приеме доз, примерно в 50 раз больше, чем максимальная рекомендуемая доза для человека, основанная на расчете на 1 кг массы тела (мг/кг). .

Нарушение фертильности

Влияния на фертильность у крыс, получавших амлодипин (самцы в течение 64 дней, самки за 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг/кг/сутки (в 8 раз* превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека, составляющую 10 мг в пересчете на мг/м ² ), обнаружено не было. В ходе другого исследования, в котором самцы крыс получали амлодипина бесилат в течение 30 дней в дозах, сравнимых с дозой для человека в пересчете на мг/м ² , было отмечено снижение концентраций фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме, а также снижение плотности спермы, уменьшение количества зрелых сперматид и клеток сертола.

Канцерогенез, мутагенез

Испытания на крысах и мышах, получавших лечение амлодипином с пищей в течение двух лет, в концентрациях, рассчитанных для воспроизведения доз - 0,5, 1,25 и 2,5 мг/кг/сут, не выявили признаков канцерогенности. Самая высокая доза (для мышей эквивалентна максимальной рекомендуемой дозе 10 мг в пересчете на мг/м ² , а для крыс - в два раза выше максимальной рекомендуемой дозы) была близка к максимальной переносимой дозе для мышей, но не крыс.

Исследования мутагенного не выявили связанных с препаратом эффектов на уровне генов или хромосом.

*Если масса тела пациента равна 50 кг.

Антагонисты ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов.

Код АТХ С09D В02.

Потенциальные взаимодействия, вызванные сочетанием с лекарственным средством ^{Аттенто} .

Следует быть осторожным при одновременном применении

Другие гипотензивные средства

Гипотензивный эффект Аттенто ^может быть усилен при одновременном применении других гипотензивных лекарственных средств (например, альфа-блокаторов, диуретиков).

Потенциальные взаимодействия, связанные с компонентом Аттенто® ^{олмесартана} медоксомилом.

Сопутствующее применение не рекомендуется

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или алискирена.

Данные клинических испытаний показывают, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), связанная с совместным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена, приводит к повышению частоты нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия. почек (в том числе ОПН), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС (см раздел «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакодинамика»)

Препараты, влияющие на уровень калия

Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, калийными добавками, содержащими калий заменителями соли или другими лекарственными средствами, которые могут повысить уровень калия (например, гепарин, ингибиторы АПФ), может привести к увеличению концентрации калия в сыворотке (см. раздел «Особенности применения »). При назначении препаратов, влияющих на уровень калия, в сочетании с Аттентом ^{рекомендуется} контроль сывороточной концентрации калия.

Препараты лития

При совместном применении лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и редко с антагонистами рецепторов ангиотензина II наблюдалось обратимое увеличение сывороточной концентрации лития и токсичности его препаратов. В этой связи не рекомендуется совместное применение Аттенто ^и препаратов лития (см. раздел «Особенности применения»). При необходимости одновременного применения Аттенто ^и препаратов лития рекомендуется регулярный контроль уровня лития в сыворотке.

Совместное применение требует осторожности

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (>3 г/сут) и неселективные НПВС

При назначении антагонистов ангиотензина II совместно с НПВС возможно ослабление гипотензивного эффекта. Кроме того, одновременное применение антагонистов ангиотензина II и НПВС может повышать риск ухудшения функции почек и приводить к увеличению сывороточной концентрации калия. Поэтому при такой общей терапии сначала рекомендуется регулярно оценивать функцию почек, а также следить за гидратацией пациента.

Лекарственное средство колесевела, связывающего желчные кислоты

Совместное применение колесевела гидрохлорида, связывающего желчные кислоты, уменьшает системное влияние и пиковую концентрацию олмесартана в плазме, а также снижает период полувыведения. Прием олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевела гидрохлорида снижал эффект лекарственного взаимодействия. Следует рассмотреть возможность приема олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевела гидрохлорида (см. раздел «Фармакокинетика»)

Дополнительная информация

Отмечено умеренное снижение биодоступности медоксомила олмесартана после лечения антацидами (магния и алюминия гидроксидами).

Олмесартана медоксомил значимо не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина или фармакокинетику дигоксина. Совместное применение олмесартана медоксомила с правостатином не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетики этих препаратов у здоровых добровольцев.

Не выявлено клинически значимого ингибирующего действия олмесартана на ферменты 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома Р450 человека in vitro , и отмечен минимальный или нулевой индуцирующий эффект. Таким образом, клинически значимых взаимодействий между олмесартаном и лекарственными средствами, метаболизм которых осуществляется перечисленными выше ферментами группы цитохромов P450, можно не ожидать.

Потенциальные взаимодействия, связанные с компонентом препарата Аттенто ^{амлодипином} .

Воздействие других лекарственных средств на действие амлодипина.

Ингибиторы CYP3A4

При одновременном применении амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными фунгицидами, макролидами типа эритромицина или кларитромицина, верапамила или дилтиазема) влияние амлодипина может значительно усиливаться, что также может вызвать Клинические проявления данных вариаций ФК у пожилых пациентов могут быть более выраженными. Существует повышенный риск гипотензии. Рекомендуется тщательное обследование пациентов. Поэтому может потребоваться клиническое наблюдение и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4

При одновременном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может отличаться. Поэтому следует контролировать АД и регулировать дозу как во время, так и после сопутствующей терапии, особенно в сопутствующей терапии с сильными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, зверобой обычный).

Прием амлодипина вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может повышаться биодоступность препарата, что проявляется в усилении его гипотонического действия.

Дантролен (инфузия): в опытах на лабораторных животных после приема верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдались фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс с летальным исходом в связи с развитием гиперкалиемии. Учитывая риск развития гиперкалиемии у пациентов склонных к возникновению злокачественной гипертермии, а также на фоне терапии злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного приема блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин.

Воздействие амлодипина на действие других лекарственных средств.

Гипотензивный эффект амлодипина добавляется к гипотензивному эффекту других препаратов, снижающих АД.

В ходе клинических исследований лекарственных взаимодействий амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Симвастатин . Сопутствующее применение многочисленных доз амлодипина по 10 мг и симвастатина по

80 мг проявилось увеличением влияния симвастатина на 77% по сравнению с приемом только симвастатина. Доза симвастатина для пациентов, принимающих амлодипин, не должна превышать 20 мг/сут.

Такролимус. Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Чтобы избежать эффектов токсичности такролимуса при сопутствующем применении амлодипина, необходим регулярный мониторинг уровней такролимуса в крови и, если необходимо, коррекция дозировки.

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина) . Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин – слабый ингибитор CYP3A. При одновременном применении ингибиторов mTOR амлодипин может повышать влияние ингибиторов mTOR.

Циклоспорин . Во время проспективного клинического исследования с участием пациентов с трансплантацией почки наблюдалось увеличение минимального уровня циклоспорина в среднем на 40% при одновременном его применении с амлодипином. Сопутствующее применение Аттенто ^с циклоспорином может усилить влияние циклоспорина. При сопутствующем применении с амлодипином следует рассмотреть необходимость контроля над минимальным уровнем циклоспорина в крови, а при необходимости дозу циклоспорина следует снизить.

действующие вещества: олмесартана медоксомил; амлодипина бесилат;
1 таблетка содержит олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипина бесилата 13,888 мг (что эквивалентно амлодипину 10 мг);

другие составляющие:

крахмал прежелатинизированный (кукурузный), микрокристаллическая целлюлоза силицированная (содержит 98% микрокристаллической целлюлозы (Ph.Eur.) и 2% кремния диоксида коллоидного безводного (Ph.Eur.)), натрия кроскармелоза, магния стеарат;

пленочная оболочка: Орadry II 85F25467 красный (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), полиэтиленгликоль, тальк).

Аттенто способен незначительно или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами и обслуживать другие механизмы.

Иногда у пациентов, принимающих гипотензивные средства, могут возникать головные боли, головокружение, тошнота и повышенная утомляемость, в результате чего может снижаться реакция. Следует соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Данные о применении препарата Аттенто беременным женщинам отсутствуют. Исследования токсичности Аттенто относительнорепродуктивных органов на животных не проводились.

Олмесартана медоксомил (действующее вещество Аттенто ^® )

Применение антагонистов ангиотензина II противопоказано беременным и планирующим беременность женщинам (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенного действия ингибиторов АПФ в первом триместре беременности не позволяют сделать конкретных выводов, однако риск подобных эффектов полностью исключить нельзя. Можно предположить, что существует аналогичный риск в отношении антагонистов рецепторов ангиотензина II, поскольку контролируемые эпидемиологические исследования этих препаратов не проводились. Пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется перейти на другие гипотензивные препараты, безопасность которых при беременности доказана, если только в применении антагонистов рецепторов ангиотензина II нет необходимости. При обнаружении беременности следует немедленно отменить антагонисты рецепторов ангиотензина II и в случае необходимости назначить альтернативное лечение.

Во втором и третьем триместрах антагонисты рецепторов ангиотензина II оказывают токсическое действие на плод (угнетение функции почек, олигогидроамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) (см. раздел «Док»).

При приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II во втором или третьем триместре необходим контроль функции почек и процесса оссификации костей черепа у плода с помощью УЗИ. По состоянию новорожденных, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует наблюдать по возможной артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Амлодипин (действующее вещество Аттенто ^® )

Данные, полученные в ходе наблюдений за ограниченным количеством беременных женщин, не показали, что амлодипин или другие антагонисты кальциевых рецепторов оказывают вредное влияние на здоровье плода. Однако при этом существует риск удлинения продолжительности родов.

Учитывая вышеупомянутое, Аттенто противопоказанбеременным или женщинам, которые планируют беременность (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Кормление грудью.

Олмесартан выделяется в молоко лактирующих крыс. Однако неизвестно, выделяется ли олмесартан с грудным молоком у человека. Амлодипин экскретируется в грудном молоке человека. Доля материнской дозы, полученной младенцем, была оценена по межквартальному диапазону 3-7% с максимумом 15%. Влияние амлодипина на младенца неизвестно. Во время кормления грудью Аттенто нерекомендуется и предпочитается альтернативные терапии с лучшим доказанным профилем безопасности во время кормления грудью, особенно во время кормления грудью новорожденных или недоношенных младенцев.

Фертильность.

Сообщалось о случаях, когда у некоторых пациентов, принимающих блокаторы кальциевых каналов, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В исследовании на крысах было обнаружено нежелательное действие на фертильность самцов (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Безопасность и эффективность применения Аттенто детями подросткам (до 18 лет) не исследовались. Данные отсутствуют.

Лечение эссенциальной гипертензии.

Аттенто показанпациентам, у которых монотерапия олмесартана медоксомилом или амлодипином не обеспечивает необходимого контроля артериального давления (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика»).

• Повышенная чувствительность к действующим веществам, производным дигидропиридина или любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).
• Беременность и планирование беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Тяжелая печеночная недостаточность и обструкция желчных путей (см. раздел «Фармакокинетика»).
• Совместное применение Аттенто ^и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м ² ) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика ») .

Из-за наличия в составе амлодипина Аттенто ^также противопоказан пациентам, у которых:

• тяжелая артериальная гипотензия;
• шок (включая кардиогенный шок);
• нарушение оттока крови из левого желудочка (например при стенозе аорты тяжелой степени);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взрослые.

Рекомендуемая доза препарата Аттенто - 1 таблетка в сутки.

Аттенто ^20/5 можно назначать пациентам с недостаточной реакцией организма на монотерапию олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг или амлодипином в дозе 5 мг.

Аттенто ^40/5 можно назначать пациентам с недостаточной реакцией организма на Аттенто ^20/5 .

Аттенто ^40/10 можно назначать пациентам с недостаточной реакцией организма на Аттенто ^40/5 .

До назначения комбинированного препарата с фиксированными дозами активных компонентов рекомендуется поэтапный подбор этих компонентов в качестве монопрепаратов. При необходимости возможна прямая замена монопрепаратов на комбинированный препарат.

Для удобства пациенты, получающие олмесартану медоксомил и амлодипин в виде отдельных таблеток, могут быть переведены на таблетки Аттенто ^, содержащие эти компоненты в аналогичных дозах.

Препарат Аттенто можнопринимать независимо от приема пищи.

Пациенты пожилого возраста (возраст 65 лет и старше).

Как правило, для пациентов пожилого возраста не требуется изменение рекомендуемой дозы, однако повышать дозу следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

При увеличении дозы олмесартана медоксомила до максимальной (40 мг/сут) у пациента следует тщательно контролировать АД.

Нарушение функции почек.

Максимальная доза медоксомила олмесартана для пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени (клиренс креатинина 20-60 мл/мин) составляет 20 мг один раз в сутки, поскольку опыт применения более высоких доз данной группе пациентов ограничен. Аттенто не рекомендуется пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина) ^.

<20 мл/мин) (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

При применении препарата пациентам с нарушением функции почек умеренной степени рекомендуется контролировать концентрацию калия и креатинина.

Нарушение функции печени.

Аттенто с осторожностью назначают пациентам с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

При умеренном нарушении функции печени олмесартана назначают медоксомил в начальной дозе 10 мг один раз в сутки. Максимальная доза для таких пациентов не должна превышать 20 мг 1 раз в сутки. При сопутствующей терапии диуретиками и другими гипотензивными препаратами пациентам с нарушением функции печени рекомендуется тщательное наблюдение за уровнем АД и функцией почек. Опыт применения олмесартана медоксомила пациентам с нарушением функции печени отсутствует.

Как и у всех антагонистов кальция, у пациентов с дисфункцией печени удлиняется время полувыведения амлодипина; рекомендации по дозировке не установлены. Поэтому таким пациентам препарат Аттенто ^{следует} назначать с осторожностью. Фармакокинетика амлодипина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучена. Прием амлодипина пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени следует начинать с самой низкой дозы и медленно ее повышать. Аттенто ^{противопоказан} пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения.

Таблетки проглатывают целиком, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Таблетки не следует разжевывать. Препарат рекомендуется принимать ежедневно в одно и тоже время.

Аттенто ^® :

Наиболее частыми побочными реакциями, возникающими при применении препарата Аттенто ^, были периферические отеки (11,3%), головные боли (5,3%) и головокружение (4,5%).

Побочные реакции, которые наблюдались при применении Аттенто ^во время клинических исследований и послерегистрационных исследований по безопасности, а также побочные реакции, о которых были спонтанные сообщения, представлены в нижеследующей таблице. Кроме этого, в таблице приведены побочные реакции, которые наблюдались на фоне применения каждого из действующих компонентов отдельно (олмесартана медоксомила и амлодипина) с учетом установленного профиля безопасности.

Для классификации частоты побочных реакций использовалась следующая терминология: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 к < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от

≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000); не установлено (частоту установить невозможно по имеющимся данным).

Сообщалось о нескольких случаях рабдомиолиза, который по времени развития был связан с приемом блокаторов рецепторов ангиотензина II. У пациентов, принимавших амлодипин, сообщалось о нескольких случаях развития экстрапирамидного синдрома.

Сообщения о возможных нежелательных реакциях

Сообщение о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением польза/риск относительно данного лекарственного средства.

Симптомы.

Случаи передозировки препарата Аттенто ^не зафиксированы. Наиболее вероятными эффектами передозировки медоксомила олмесартана являются гипотензия и тахикардия; также возможна брадикардия в случае парасимпатической стимуляции (блуждающего нерва). Передозировка амлодипина может привести к чрезмерному расширению периферических сосудов, что сопровождается выраженным снижением АД, и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Есть сообщения о длительной тяжелой генерализованной гипотензии, вплоть до шока с летальным исходом.

Лечение.

Если препарат был принят недавно, показано промывание желудка. У здоровых добровольцев назначение активированного угля немедленно или в течение 2 часов после приема амлодипина внутрь существенно снижает всасывание данного вещества.

При возникновении клинически значимой гипотензии вследствие передозировки Аттенто ^{требуется} активная поддержка сердечно-сосудистой системы, включая тщательный мониторинг функции сердца и легких, приподнятое положение нижних конечностей, контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Для восстановления сосудистого тонуса и АД может быть полезным применение сосудосуживающих средств при отсутствии противопоказаний. Для устранения блокады кальциевых каналов рекомендуется глюконат кальция внутривенно.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками, его выведение с помощью диализа маловероятно. Информация о возможности выведения олмесартана с помощью диализа отсутствует.

Специальных условий хранения не требуется.

Препарат показан пациентам, у которых монотерапия олмесартаном медоксомилом или амлодипином не обеспечивает необходимого контроля артериального давления.