Амарил® М 2 мг/500 мг табл. п/о 2 мг + 500 мг № 30

№ 30 (10×3): по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «HD25» с одной стороны и насечкой с другой стороны.

Глимепирид - это вещество, обладающее гипогликемической активностью при пероральном применении и относится к группе производных сульфонилмочевины. Его можно применять при инсулиннезависимом сахарном диабете.

Высвобождение инсулина.

Это стимулирует высвобождение инсулина путем экзоцитоза.

Позапанкреатична активность.

Позапанкреатичное действие заключается, в частности, в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшении захвата инсулина печенью.

Перенос глюкозы из крови в периферических мышечной и жировой тканей происходит через специальные транспортные белки, локализованные на клеточной мембране. Именно транспорт глюкозы к этим тканям является этапом, который лимитирует скорость усвоения глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество активных переносчиков глюкозы на плазматической мембране мышечных и жировых клеток, стимулируя тем самым захват глюкозы.

Глимепирид повышает активность фосфолипазы С, специфической к гликозил-фосфатидилинозитола, и с этим может быть связано усиление липогенеза и гликогенеза, которые наблюдаются в изолированных жировых и мышечных клетках под действием этого средства.

Глимепирид препятствует образованию глюкозы в печени, увеличивая внутриклеточную концентрацию фруктоза-2,6-дифосфата, который, в свою очередь, ингибирует глюконеогенез.

Метформин является бигуанидом с гипогликемической действием, которое проявляется в снижении как базального уровня глюкозы в крови, так и уровня в плазме крови после приема пищи. Он не стимулирует секрецию инсулина, следовательно, не приводит к развитию гипогликемии.

Действие метформина заключается в:

• уменьшении выработки глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• в мышцах - увеличении чувствительности к инсулину, улучшении периферического захвата и утилизации глюкозы;
• задержке абсорбции глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу.

Метформин повышает транспортную способность специфических мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

У людей, независимо от уровня глюкозы в крови, метформин влияет на метаболизм липидов. Это было показано при применении препарата в терапевтических дозах в контролируемых средне- или долгосрочных клинических исследований: метформин снижает уровень холестерина, ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) и триглицеридов.

Глимепирид.

Абсорбция.

Биодоступность глимепирида после перорального приема является полной. Еды существенно не влияет на абсорбцию, только несколько снижается ее скорость. C max достигается через 2,5 часа после приема внутрь (в среднем 0,3 мкг / мл после многократного приема препарата в дозе 4 мг). Между дозой и C max и AUC существует линейная зависимость.

Распределение.

У животных глимепирид выводится в молоко. Глимепирид может проходить через плаценту. Проникновение через гематоэнцефалический барьер незначительно.

Метаболизм и элиминация.

Период полувыведения, который зависит от концентрации в сыворотке крови при многократного приема препарата составляет 5-8 часов. После получения высоких доз наблюдались несколько длиннее период полувыведения.

После однократной дозы меченого радиоактивной меткой глимепирида 58% оказывалось в моче, а 35% - в кале. В неизменном состоянии вещество в моче не попадает. С мочой и калом выводятся два метаболита, вероятнее всего - продукты метаболизма в печени (основной фермент, обеспечивающий биотрансформацию, - цитохром P2C9): гидроксипроизводных и карбоксипохидна. После приема глимепирида терминальные период полувыведения этих метаболитов составляли 3-6 часов и 5-6 часов соответственно.

Сравнение показало отсутствие существенных различий фармакокинетики после приема однократной и многократных доз, вариабельность результатов для одного индивида была очень низкой. Значительной кумуляции не наблюдалось.

Фармакокинетика была подобной у мужчин и женщин, а также у молодых и пожилых (65 лет) пациентов. Для пациентов с низким клиренсом креатинина наблюдалась тенденция к росту клиренса и уменьшения средних сывороточных концентраций глимепирида, причиной чего является, скорее всего, более быстрая его элиминация вследствие худшего связывания с белками. Вывод двух метаболитов почками уменьшалось. Дополнительного риска кумуляции препарата у таких пациентов не было вообще.

В пяти пациентов, не имевших диабета, после оперативного вмешательства на желчных протоках фармакокинетика была подобна таковой у здоровых добровольцев.

Метформин.

Абсорбция.

После приема метформина время достижения максимальной концентрации в плазме крови (t max) составляет 2,5 часа. Биодоступность метформина при применении дозы 500 мг перорально у здоровых добровольцев составляет примерно 50-60%. После приема внутрь неабсорбированная фракция, которая проявлялась в фекалиях, составляла 20-30%.

Абсорбция метформина после перорального применения является насыщаемая и неполной. Было сделано предположение, что фармакокинетика абсорбции метформина имеет линейный характер. Обычных доз и схем применения метформина равновесная плазменная концентрация достигается через 24-48 часов и обычно составляет не более 1 мкг / мл. Во время контролируемых клинических исследований C max метформина в плазме крови не превышала 4 мкг / мл, даже при применении самых высоких доз.

Еды уменьшает степень и несколько удлиняет время абсорбции метформина. После приема дозы 850 мг с пищей наблюдалось снижение C max в плазме крови на 40%, уменьшение AUC на 25% и удлинение t max на 35 мин. Клиническая значимость таких изменений неизвестна.

Распределение.

Связывание с белками крови незначительно. Метформин распределяется в эритроцитах. C max в крови меньше, чем C max в плазме, и достигается за такое же время. Эритроциты является, вероятно, вторичным депо распределения. Среднее значение Vd колеблется в пределах 63-276 л.

Метаболизм и элиминация.

Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Никаких метаболитов у людей обнаружено не было.

Антидиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемизирующих препаратов. Метформин и сульфонамиды. Код АТХ А10В D02.

Если пациент, который принимает Амарил М 2 мг / 500 мг, одновременно получает некоторые другие лекарственные средства или прекращает их прием, это может привести как к нежелательному усилению, так и к снижению сахароснижающего действия глимепирида. Исходя из опыта применения препарата Амарил М 2 мг / 500 мг и других производных сульфонилмочевины, следует учитывать возможность возникновения нижеприведенных взаимодействий препарата Амарил М 2 мг / 500 мг с другими лекарственными средствами.

Этот препарат метаболизируется под действием цитохрома Р450 2С9 (СYP2C9). Это явление необходимо учитывать при одновременном назначении индукторов (например рифампицина) или ингибиторов (например флуконазола) СYP2C9.

Лекарственные средства, усиливающие гипогликемический эффект.

Инсулин и пероральные противодиабетические препараты, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы АПФ (АПФ), аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, антикоагулянты группы производных кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, изофосфамидом, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, парааминосалициловая кислота, пентоксифиллин (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, пробенецид, хинолоновые антибиотики, салицилаты, сульфинпиразон, кларитромицин, сульфаниламиды, тетрациклин, тритоквалин, трофосфамид, симпатолитики.

Лекарственные средства, уменьшающие сахароснижающий эффект.

Ацетазоламид, барбитураты, кортикостероиды, диазоксид, диуретики, эпинефрин (адреналин) или симпатомиметики, глюкагон, слабительные средства (при длительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены, прогестагены, пероральные контрацептивы, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы, хлорпромазин, изониазид.

Лекарственные средства, способные как усиливать, так и уменьшать сахароснижающий эффект.

Антагонисты Н 2 рецепторов, клонидин и резерпин.

Как разовое, так и регулярное употребление алкоголя может непредсказуемым образом усиливать или ослаблять сахароснижающую действие препарата Амарил М 2 мг / 500 мг.

Амарил М 2 мг / 500 мг может как усиливать, так и ослаблять эффекты антикоагулянтов, которые являются производными кумарина.

Секвестранты желчных кислот. Колесевелам связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание глимепирида из желудочно-кишечного тракта. Не наблюдалось никакого взаимодействия, когда глимепирид применялся по крайней мере за 4:00 до колесевеламу. Поэтому глимепирид следует применять по крайней мере за 4 часа до колесевеламу.

При одновременном применении с некоторыми средствами может развиться лактатацидоз. Состояние пациента необходимо тщательно контролировать в случае одновременного применения с такими препаратами водосодержащие рентгеноконтрастные средства, антибиотики, оказывают сильное нефротоксическое действие (гентамицин и др.).

При одновременном применении с некоторыми лекарственными средствами сахароснижающий эффект может как усиливаться, так и уменьшаться. Тщательное наблюдение за пациентом и контроль уровня сахара в крови необходимы в случае одновременного применения с:

Фуросемид. Во время исследования взаимодействий между метформином и фуросемидом с однократным введением дозы здоровым добровольцам было показано, что одновременное назначение этих лекарственных средств влияет на их фармакокинетику. Фуросемид увеличил С mах метформина в плазме крови на 22%, а АUС крови - на 15% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса метформина. При применении с метформином показатели С mах и АUС фуросемида снизились на 31% и 12% соответственно по сравнению с этими показателями на фоне монотерапии фуросемид, а терминальный период полувыведения снизился на 32% без каких-либо существенных изменений в почечном клиренсе фуросемида. Информация о взаимодействии между метформином и фуросемидом при длительном применении отсутствует.

Нифедипин. Во время исследования взаимодействий между метформином и нифедипином с однократным введением дозы здоровым добровольцам было показано, что одновременное назначение нифедипина повышает показатели С mах и AUC метформина в плазме крови на 20% и 9% соответственно, а также увеличивает количество препарата, выводится с мочой . Отсутствует влияние на время до достижения максимальной концентрации (Т max ) и на период полувыведения метформина. Установлено, что нифедипин усиливал абсорбцию метформина, а метформин почти не влиял на фармакокинетику нифедипина.

Катионные препараты. Катионные препараты (например амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин), которые выводятся почками путем канальцевой секреции, теоретически способны к взаимодействию с метформином вследствие конкурирования за общую канальцевую транспортную систему почек. Такое взаимодействие между метформином и циметидином при пероральном применении наблюдалась во время исследований взаимодействий между метформином и циметидином с однократным и многократным введением препаратов здоровым добровольцам. Эти исследования продемонстрировали увеличение на 60% С mах метформина в плазме крови и общих концентраций в крови, а также увеличение на 40% AUC метформина в плазме и в крови. Во время исследования с однократным введением препарата не было выявлено изменений в продолжительности периода полувыведения. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такие взаимодействия теоретически возможные (за исключением циметидина), следует проводить тщательное наблюдение за пациентами и корректировать дозы метформина и / или лекарственного средства, с ним взаимодействует, в случае приема катионных препаратов, выводимых из организма путем секреции в проксимальных канальцах почек.

Др. В ходе исследования взаимодействия с однократным введением препаратов здоровым добровольцам фармакокинетика метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена при одновременном применении этих препаратов не изменилась.

Степень связывания метформина с белками плазмы крови незначительно, следовательно, его взаимодействие с препаратами, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, пробенецид, менее вероятна по сравнению с производными сульфонилмочевины, которые имеют высокая степень связывания с белками плазмы крови.

Действующие вещества: глимепирид и метформин;

1 таблетка содержит глимепирида микронизированного 2,0 мг и метформина гидрохлорида 500,0 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия амилопектина гликолят повидон К-30 целлюлоза микрокристаллическая кросповидон магния стеарат;

оболочка: гипромеллоза полиэтиленгликоль 6000 титана диоксид (Е 171) воск карнаубский.

Пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортным средством и при работе с другими механизмами.

Амарил^® М 2 мг/500 мг нельзя принимать во время беременности из-за существующего риска вредного влияния на развитие ребенка. Беременные пациентки и пациентки, планирующие беременность, должны сообщать об этом врачу для уменьшения риска врожденных пороков развития плода, вызванного чрезмерным уровнем глюкозы в крови. Таких пациенток, по возможности, необходимо перевести на инсулин для поддержания нормального уровня глюкозы в крови.

Чтобы избежать попадания глимепирида и метформина вместе с грудным молоком в организм ребенка, его не следует принимать женщинам в период кормления грудью. При необходимости пациентку следует перевести на инсулин или полностью отказаться от кормления грудью.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Глимепирид

• Исследования на крысах с применением глимепирида в дозах до 5000 миллионных частей (приблизительно в 340 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) при полноценном питании в течение 30 месяцев не выявили подтверждений канцерогенной препарата. У мышей применение глимепирида в течение 24 месяцев привело к росту частоты развития доброкачественной аденомы поджелудочной железы. Этот эффект является дозозависимым и считается следствием хронического стимулирования поджелудочной железы. Максимальная доза, которая не приводит ни к каким наблюдаемым эффектам (NOEL), в этом исследовании развития аденомы у мышей была 320 миллионных частей при полноценном питании, или 46-54 мг/кг массы тела/сутки.
• В исследованиях мутагенеза in vitro и in vivo глимепирид не проявил мутагенного действия.
• Воздействие на фертильность самцов мышей при применении доз до 2500 мг/кг массы тела (1700 максимальных рекомендованных доз для человека в пересчете на площадь поверхности тела) отсутствовало. Глимепирид не влиял на фертильность самцов и самок крыс при применении доз до 4000 мг/кг массы тела (около 4000 максимальных рекомендованных доз для человека в пересчете на площадь поверхности тела).

Метформин

• Долгосрочные исследования канцерогенности метформина были проведены на крысах и мышах с длительностью применения препарата 104 и 91 неделю соответственно. При этом применялись дозы до 900 мг/кг/сутки и 1500 мг/кг/сутки соответственно. Обе дозы почти втрое превышали максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела. Ни у самцов, ни у самок мышей признаки канцерогенного действия метформина не были обнаружены. Аналогично у самцов крыс не был обнаружен туморогенный потенциал метформина. Однако у самок крыс при применении доз 900 мг/кг/сутки наблюдался рост частоты возникновения доброкачественных полипов стромы матки.
• Признаков мутагенного метформина не было обнаружено во время ни одного из таких тестов: теста Эймса (S. typhimurium), теста на генную мутацию (клетки лимфомы мыши), теста на хромосомные аберрации (лимфоциты человека) и микроядерного теста in vivo (красный костный мозг мышей).
• Метформин не влиял на фертильность самцов и самок крыс в дозах, достигающих 600 мг/кг/сутки, т.е. в дозах, примерно вдвое превышающих максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены. Исследования по изучению лечения препаратом инсулиннезависимого диабета взрослого типа у молодых (MODY) не проводились.

Как дополнение к диете и физическим упражнениям для больных инсулиннезависимый сахарный диабет (II типа):

• если монотерапия глимепиридом или метформином не обеспечивает должного уровня гликемического контроля;
• в случае замены комбинированной терапии глимепиридом и метформином.

Инсулинозависимый сахарный диабет I типа (например, диабет с кетонемия в анамнезе), диабетическая кетонемия, диабетическая кома и прекома, острый или хронический метаболический ацидоз.

Гиперчувствительность к любой из вспомогательных веществ, входящих в состав этого препарата, или сульфонилмочевины, сульфаниламидов или бигуанидов.

Пациенты с печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции печени или пациенты, находящиеся на гемодиализе (пока нет опыта применения препарата таким пациентам). В случае тяжелых нарушений функции печени и почек для достижения надлежащего контроля за уровнем сахара в крови пациента необходимо перевести на инсулин.

Беременность, вероятно беременность период кормления грудью.

Склонность к развитию лактатацидоза, случаи лактатацидоза в анамнезе, почечная недостаточность или нарушение функции почек (о чем свидетельствует, например, показатель креатинина в плазме крови 1,5 мг / дл у мужчин и 1,4 мг / дл у женщин или нарушения клиренса креатинина) , которое также может быть вызвано такими состояниями, как сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия.

Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением контрастных средств, содержащих йод (например, внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и компьютерная томография (кт)): йодсодержащие контрастные средства, предназначенные для введения при проведении обследований, могут вызвать острое нарушение функции почек и молочнокислого ацидоза у пациентов, принимающих амарил м 2 мг / 500 мг. Поэтому пациенты, для которых планируются такие исследования, должны временно прекратить применение препарата амарил м 2 мг / 500 мг за 48 часов до проведения процедуры. При этом лечение не следует восстанавливать до тех пор, пока не будет осуществлен повторной оценки функции почек и не установлено, что она нормальная. Кроме этого, препарат противопоказан пациентам, которые имеют острые симптомы, которые могут обусловливать нарушения функции почек (дегидратация, тяжелая инфекция, шок).

Тяжелые инфекции, состояния до и после хирургических вмешательств, серьезная травма. При проведении любого хирургического вмешательства необходимо временно отложить лечение этим препаратом (за исключением небольших процедур, не требующих ограничений в приеме пищи и жидкости). Терапию нельзя возобновлять до тех пор, пока пациент не начнет самостоятельно принимать пищу, а показатели почечной функции не будут в пределах нормы.

Недоедания, голодания или истощение пациента.

Гипофункция гипофиза или надпочечников.

Нарушение функции печени (поскольку наблюдались случаи возникновения лактатацидоза при нарушении функции печени, этот препарат, как правило, не следует назначать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени), инфаркт легких, тяжелое нарушение легочной функции и другие состояния, которые могут сопровождаться гипоксемией (сердечная или легочная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок), чрезмерное употребление алкоголя, дегидратация, желудочно-кишечные расстройства, в том числе диарея и рвота.

Застойная сердечная недостаточность, требующая медикаментозного лечения, и недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность или нарушение дыхания.

Поскольку препарат амарил м 2 мг / 500 мг содержит лактозу, его не следует назначать пациентам с генетическими заболеваниями, как непереносимость галактозы, недостаточность лактозы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы / галактозы.

Дозы противодиабетических лекарственных средств следует определять в индивидуальном порядке, в зависимости от уровня глюкозы в крови пациента. Как правило, лечение рекомендуется начинать с наименьшей эффективной дозы и увеличивать дозу с учетом препаратов, получаемых пациентом, а также в зависимости от уровня глюкозы в крови пациента. Для этого необходимо производить регулярное наблюдение за уровнем глюкозы в крови.

Начальная доза в клиническом исследовании составила 2 мг глимепирида/500 мг метформина, которая постепенно увеличивалась до 8 мг глимепирида/2000 мг метформина, в зависимости от результатов контроля уровней сахара в крови. Хотя при монотерапии глимепиридом дополнительные эффекты, как правило, были минимальными, когда препарат применялся в дозах 4 мг/сутки, у некоторых пациентов наблюдалось улучшение метаболического контроля при увеличении дозы до 6 мг (или 8 мг).

Препарат применяют только взрослым пациентам.

Препарат следует применять 1 или 2 раза в сутки до или во время еды.

В случае перехода с комбинированной терапии глимепиридом и метформином в виде отдельных таблеток Амарил^® М 2 мг/500 мг назначают с учетом доз и способа введения глимепирида и метформина гидрохлорида, которые уже получает пациент.

В случае пропуска предыдущей дозы не следует увеличивать очередную дозу препарата.

Особые меры безопасности

Предостережение

При приеме препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг:

• возможно развитие гипогликемии или тяжелого лактоацидоза, см. разделы «Особенности применения» и «Передозировка»;
• растет риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений.

Рост риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений

Как известно, назначение пероральных сахароснижающих средств по сравнению с лечением с помощью контроля диеты пациентов или диеты с приемом инсулина приводит к росту смертности от сердечно-сосудистых осложнений. Эта предостережение базируется на исследовании Диабетической программы университетской группы (UGDP), которое проводилось для оценки эффективности применения лекарственных средств, снижающих уровень сахара в крови, для предотвращения или задержания развития сердечно-сосудистых осложнений у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. По данным этого исследования установлено, что у пациентов, которых в течение 5-8 лет лечили путем контроля диеты с приемом фиксированной дозы толбутамида (1,5 г/сутки) или фенформина (100 мг/сутки), наблюдался рост частоты смерти от сердечно-сосудистых осложнений в 2,5 раза по сравнению с таковым у пациентов, которые лечились только путем контроля диеты, что позволило отменить терапию толбутамидом или фенформином. Несмотря на разногласия в интерпретации этих данных, результаты исследования UGDP дают существенную основу для предостережений с точки зрения безопасности и с учетом сходства механизма действия могут также относиться и к другим сахароснижающим средствам этих классов.

Пациента необходимо проинформировать о потенциальной опасности и преимуществах применения глимепирида и альтернативных схем лечения.

Хотя в этом исследовании изучалось только одно лекарственное средство из класса производных сульфонилмочевины (толбутамид) и одно лекарственное средство из класса бигуанидов (фенформин), с точки зрения безопасности целесообразно считать, что эта оговорка может также касаться и других гипогликемических препаратов этого класса из-за схожести их механизма действия и химического строения.

Функция почек

Необходимо оценивать СКФ перед началом лечения и периодически в дальнейшем (см. раздел «Способ применения и дозы»). Метформин противопоказан у пациентов с СКФ < 30 мл/мин и должен быть временно отменен в случае наличия состояний, влияющих на функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

У пожилых людей снижение функции почек встречается часто и является бессимптомным. Особую осторожность требуют ситуации, когда возможно ухудшение функции почек, например, в начале применения антигипертензивных препаратов или диуретиков и в начале лечения нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

Длительное лечение метформином ассоциируется с понижением уровней витамина В₁₂ в сыворотке крови, что может обусловить развитие периферической нейропатии. Рекомендуется осуществлять контроль уровней витамина В₁₂.

Особенности по применению

Особые меры предосторожности

В течение первой недели лечения необходим тщательный мониторинг состояния пациента из-за повышенного риска гипогликемии. Риск возникновения гипогликемии существует у таких пациентов или при таких состояниях:

• нежелание или неспособность пациента к сотрудничеству с врачом (чаще пациенты пожилого возраста);
• недоедание, нерегулярное питание, пропуск приемов пищи;
• дисбаланс между физической нагрузкой и потреблением углеводов, тяжелый миокинез;
• употребление алкоголя;
• нарушение функции почек (может привести к повышенной чувствительности к сахароснижающему эффекту глимепирида);
• тяжелое нарушение функции печени;
• передозировка препарата;
• некоторые декомпенсированные заболевания эндокринной системы (например, нарушение функции щитовидной железы и аденогипофизарная или адренокортикальная недостаточность), которые могут влиять на углеводный обмен и контррегуляцию гипогликемии;
• одновременное применение других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При наличии таких факторов, повышающих риск развития гипогликемии, следует скорректировать дозу препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг или всю схему лечения. Это необходимо сделать также при любом заболевании или изменении образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, вызванные адренергической контррегуляцией (см. раздел «Общие меры предосторожности»), могут быть сглажены или совсем отсутствуют тогда, когда гипогликемия развивается постепенно: у пожилых пациентов, у больных вегетативной нейропатией или у тех, кто одновременно получает лечение симпатолитиками.

Общие меры предосторожности

Гипогликемия

Из опыта применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на первоначальный успех принятых мер, возможны повторные эпизоды гипогликемии. В этой связи пациент должен находиться под тщательным наблюдением.

К возможным симптомам гипогликемии относятся головная боль, сильное чувство голода («волчий» аппетит), тошнота, рвота, повышенная утомляемость, сонливость, апатия, бессонница, нарушение сна, беспокойство, агрессивность, нарушение концентрации внимания, снижение бдительности и скорости реакции, депрессия спутанность сознания, нарушение речи, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушение чувствительности, головокружение, потеря самоконтроля, делирий, судороги центрального генеза, потеря сознания, кома, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, возможны признаки адренергической контррегуляции: чрезмерное потоотделение, липкая кожа, тревожность, тахикардия, артериальная гипертензия, усиленное сердцебиение, приступ стенокардии и сердечные аритмии.

Клиническая картина тяжелого эпизода гипогликемии может напоминать инсульт. Тяжелая гипогликемия требует немедленного лечения под наблюдением врача, а при определенных обстоятельствах – и госпитализации пациента. Почти всегда гипогликемию можно быстро устранить, немедленно приняв углеводы (глюкозу или сахар, например в виде кусочка сахара, фруктового сока с сахаром или подслащенного чая). Для этого больной должен всегда иметь при себе не менее 20 г сахара. Пациенты и их семьи должны быть проинформированы об опасности, симптомах, способах лечения и факторах риска развития гипогликемии. Во избежание осложнений пациенту может потребоваться помощь посторонних лиц. Искусственные подсластители не оказывают никакого эффекта на контроль уровня сахара в крови.

Лактоацидоз

Лактоацидоз – редкое, но серьезное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие кумуляции метформина во время лечения этим препаратом. Если это состояние возникает, то почти в 50 % случаев оно заканчивается летально. Лактоацидоз может возникать при некоторых патофизиологических состояниях, в том числе при сахарном диабете, а также на фоне значительной гипоперфузии тканей и гипоксемии.

Для лактоацидоза характерно повышение уровня лактата в крови (>5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение электролитного баланса с увеличением анионного интервала и увеличение соотношения лактат/пируват. В случае, когда лактоацидоз вызван метформином, уровень метформина в плазме крови обычно превышает 5 мкг/мл.

Частота зарегистрированных случаев лактоацидоза у пациентов, принимавших метформина гидрохлорид, очень низкая (приблизительно 0,03 случаев/1000 пациентов в год с приблизительным количеством летальных исходов 0,015/1000 пациентов в год). Зарегистрированные случаи возникали преимущественно у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как поражением почек, так и гипоперфузией почек, часто - при многочисленной сопутствующей терапевтической/хирургической патологии и приеме большого количества лекарственных средств.

Риск возникновения лактоацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной дисфункции и возрасту пациента. Однако риск возникновения лактоацидоза у пациентов с метформином можно значительно снизить путем постоянного наблюдения за функционированием почек и применения минимальных эффективных доз метформина. Кроме того, при возникновении любых состояний, сопровождающихся гипоксемией, дегидратацией или септицемией, прием препарата следует немедленно прекратить.

В связи с тем, что при нарушении функции печени способность к выведению лактата может уменьшиться, препарат не следует принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Пациентов следует обезопасить от чрезмерного употребления алкоголя (как разового, так и хронического) во время лечения этим препаратом, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Также прием препарата следует временно прекратить перед проведением каких-либо исследований с внутрисосудистым введением рентгеноконтрастных средств и перед любым хирургическим вмешательством.

Часто лактоацидоз начинается почти незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как общее недомогание, миалгия, респираторный дистресс-синдром, усиление сонливости и неспецифический абдоминальный дискомфорт. При более выраженном ацидозе может наблюдаться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. И пациент, и врач должны осознавать, насколько важны могут быть такие симптомы. Поэтому следует проинструктировать пациента, чтобы он немедленно уведомлял врача о появлении подобных симптомов.

Для выявления лактоацидоза может быть полезным исследование таких показателей как уровень электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень сахара в крови, рН крови, концентрация лактата и метформина в крови. После достижения стабилизации при приеме какой-либо дозы препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг желудочно-кишечная симптоматика, которая часто наблюдается в начале терапии метформином, вероятнее всего, не будет связана с применением препарата.Желудочно-кишечные симптомы, возникшие позже, могут быть вызваны лактоацидозом или другим серьезным заболеванием.

Уровень лактата в плазме венозной крови натощак, превышающий верхний предел нормы, но ниже 5 ммоль/л, у пациентов, принимающих этот препарат, не обязательно означает неизбежное появление лактоацидоза. Он может объясняться другими механизмами, такими как, например, неудовлетворительный контроль сахарного диабета или ожирения, интенсивная физическая нагрузка, или проблемами технического характера при проведении анализа крови.

Возникновение лактоацидоза следует подозревать у любого больного сахарным диабетом, у которого имеется метаболический ацидоз, а признаки кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) отсутствуют.

Лактоацидоз является неотложным состоянием, требующим стационарного лечения. Пациентам с лактоацидозом, получающим этот препарат, его следует немедленно отменить и сразу принять необходимые общие поддерживающие меры. В связи с тем, что гидрохлорид метформина выводится путем диализа (при клиренсе до 170 мл/мин при надлежащей гемодинамике), рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина. Такие лечебные мероприятия часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и устранению лактоацидоза.

• Оптимальный уровень сахара в крови следует поддерживать путем одновременного соблюдения диеты и достаточного уровня физической нагрузки, а также, если необходимо, путем снижения массы тела и регулярного приема препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг. Клиническими симптомами неудовлетворительного контроля уровня сахара в крови являются олигурия, жажда, полидипсия, сухость кожи.
• В начале лечения пациентов следует проинформировать о пользе и потенциальном риске, связанном с применением препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг, а также о важности соблюдения диеты и регулярной физической нагрузки. Следует подчеркивать важность положительного сотрудничества пациента.
• Необходимо следить за реакцией пациента на все методы лечения сахарного диабета путем периодического измерения уровня сахара в крови натощак и гликозилированного гемоглобина с целью достижения нормального уровня этих показателей. Показатель гликозилированного гемоглобина может быть особенно полезен при оценке длительного контроля гликемии.
• Если пациент лечится у другого врача (например, во время госпитализации, в результате несчастного случая, при необходимости обратиться за медицинской помощью в выходные дни), он должен обязательно сообщить о действующей ситуации контроля сахарного диабета и о лекарственных средствах, которые принимались пациентом ранее .
• В исключительных стрессовых ситуациях (например, при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционном заболевании с высокой температурой) регуляция уровня сахара в крови может ухудшаться и для обеспечения надлежащего метаболического контроля может возникнуть необходимость временного перевода пациента на инсулин.
• Лечение препаратом Амарил^® М 2 мг/500 мг следует начинать с минимальных доз. Во время лечения препаратом необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови и моче. Кроме этого, рекомендуется определять уровень гликозилированного гемоглобина. Необходимо также оценивать эффективность лечения, и, если она недостаточна, следует сразу же перевести пациента на другую терапию.
• Возможно снижение внимания и скорости реакции, вызванное гипо- или гипергликемией, особенно в начале лечения, при переходе с одного лекарственного средства на другое или при нерегулярном приеме препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг. Это может отрицательно сказаться на способности водить автомобиль или работать с другими механизмами.
• Контроль функции почек: известно, что метформин выводится преимущественно почками, поэтому риск кумуляции и развития лактоацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной патологии. Поэтому пациентам, у которых уровень креатинина в сыворотке крови превышает верхнюю возрастную границу нормы, нельзя принимать этот препарат. Для пациентов пожилого возраста требуется осторожное титрование дозы препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг для того, чтобы определить минимальную дозу, что оказывает соответствующий гликемический эффект, поскольку с возрастом функция почек снижается. У пациентов пожилого возраста следует регулярно контролировать функцию почек, а этот препарат обычно не следует титровать до максимальной дозы. Необходимо оценивать и подтверждать нормальное состояние функции почек перед началом лечения и не реже одного раза в год после начала лечения препаратом Амарил^® М 2 мг/500 мг. Для пациентов, у которых ожидается развитие нарушения функции почек, ее состояние следует проверять чаще и, если появляются доказательства ее нарушения, прекращать применение этого препарата.
• Одновременное применение других лекарственных средств, которые могут отрицательно сказаться на почечной функции или фармакокинетике метформина: одновременный прием лекарственных средств, которые могут отрицательно сказаться на почечной функции или влечь значительные изменения в гемодинамику, или же повлиять на фармакокинетику препарата Амарил^® 2 мг/500 мг, в частности катионные препараты, необходимо применять с осторожностью, поскольку их выведение почками осуществляется путем канальцевой секреции. Особая осторожность необходима в ситуациях, при которых может развиться нарушение функции почек, например в начале антигипертензивной терапии или лечения диуретиками или нестероидными противовоспалительными препаратами.
• Диабетообразные симптомы: препарат Амарил^® М 2 мг/500 мг следует назначать только пациентам с диагнозом сахарный диабет II типа. Также следует обращать внимание на заболевания, сопровождающиеся диабетообразными симптомами: почечная глюкозурия, возрастные нарушения метаболизма глюкозы, дисфункция щитовидной железы и т.д., включая нарушение толерантности к глюкозе или наличие глюкозы в моче.
• Корректировка дозы препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг: для отдельных пациентов может потребоваться прекращение применения пероральных противодиабетических препаратов или снижение их дозы. Для многих пациентов эффективность пероральных противодиабетических препаратов снижается с течением времени из-за прогрессирования основного заболевания или возникновения инфекционных осложнений. Таким образом, решение о продолжении лечения этим препаратом, выборе его дозы и одновременном назначении другого препарата следует принимать на основе таких факторов, как рацион питания, изменение массы тела, уровень сахара в крови, наличие инфекции и т.д.
• Гипоксические состояния: сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого генеза, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, могут сопровождаться развитием лактоацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если у пациентов, принимающих Амарил^® М 2 мг/500 мг, возникнут подобные состояния, препарат следует немедленно отменить.
• Употребление алкоголя: известно, что алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Поэтому пациентов следует предостеречь от чрезмерного разового или регулярного употребления алкоголя во время приема препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг.
• Уровни витамина В₁₂: во время контролируемых клинических исследований, продолжавшихся в течение 29 недель, примерно у 7 % пациентов, принимавших метформин, наблюдалось снижение уровня витамина В₁₂ в сыворотке крови ниже нормы, которое не сопровождалось никакими клиническими проявлениями. Вероятно, это снижение обусловлено влиянием комплекса витамин В₁₂ – внутренний фактор на абсорбцию витамина В₁₂, однако оно очень редко сопровождается анемией и при прекращении приема данного препарата или при назначении витамина В₁₂ быстро исчезает. Пациентам, принимающим Амарил^® М 2 мг/500 мг рекомендуется ежегодно проводить анализ крови, а при выявлении отклонений от нормы – проводить необходимое обследование и лечение. У некоторых лиц (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина В₁₂ или кальция) наблюдается склонность к снижению уровня витамина В₁₂ ниже нормы. Для таких пациентов может быть полезно регулярное, каждые 2-3 года, определение уровня витамина В₁₂ в сыворотке крови.
• Изменение клинического состояния пациента с ранее контролируемым сахарным диабетом: возникновение отклонений лабораторных показателей от нормы или клинических признаков недомогания (особенно таких как повышенная утомляемость, нечетко выраженное заболевание) у пациента, у которого ранее был достигнут контроль над течением сахарного диабета при применении таблеток метформина, требует немедленного обследования с целью исключения кетоацидоза или лактоацидоза. Необходимо определить концентрацию электролитов и кетоновых тел в сыворотке крови, уровень глюкозы в крови, а также, если есть показания, рН крови, уровни лактата, пирувата и метформина. При возникновении любой формы ацидоза прием препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг следует немедленно прекратить и начать другие необходимые меры корректировки.
• Потеря контроля уровня глюкозы в крови: может наблюдаться временная потеря контроля уровня глюкозы в крови, если пациент в стабильном состоянии на фоне любой схемы лечения испытывает стресс, например, в таких ситуациях, как высокая температура тела, тремор, инфекция или хирургическое вмешательство. В таких случаях может возникнуть необходимость отменить прием препарата и временно назначить инсулин. При повторной потере контроля при лечении препаратом Амарил^® М 2 мг/500 мг необходимо рассмотреть другие схемы лечения, включая начало инсулинотерапии.
• Пациенты с особыми условиями работы: пациенты, работающие на высоте или управляющие автомобилем, должны быть осторожны, поскольку изредка могут возникать тяжелый лактоацидоз или тяжелая поздняя гипогликемия. Такие пациенты и их семьи должны быть в полной мере предупреждены об опасности, связанной с лактоацидозом или гипогликемией, и быть особенно внимательными.

Пациентов следует информировать о безопасности, эффективности и альтернативных способах лечения при применении препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг. Их следует также информировать о важности регулярного приема пищи и соблюдения диеты, регулярного выполнения физических упражнений, а также о необходимости осуществлять регулярный контроль за уровнем сахара в крови, гликозилированным гемоглобином, почечной функцией и гематологическими показателями. Пациенты с ожирением должны соблюдать низкокалорийную диету.

Пациентам следует объяснить, в чем опасность возникновения лактоацидоза, какими симптомами он сопровождается и какие состояния способствуют его развитию, как это указано в разделах «Особые меры безопасности» и «Общие меры предосторожности». Пациентам необходимо посоветовать немедленно прекратить прием этого препарата и обратиться к врачу в случае возникновения таких симптомов, как гипервентиляция невыясненного происхождения, миалгия, общее недомогание, необычная сонливость или другие неспецифические симптомы, которые нельзя объяснить. После достижения стабилизации при приеме любой дозы препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг желудочно-кишечная симптоматика, часто наблюдающаяся в начале терапии метформином, вероятнее всего, не будет связана с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, возникшие позже, могут быть вызваны лактоацидозом или другим серьезным заболеванием.

Врач должен объяснить пациенту и его семье, в чем опасность возникновения гипогликемии, какими симптомами она сопровождается и какие состояния способствуют ее появлению.

Пациентов следует обезопасить от чрезмерного употребления алкоголя, как разового, так и регулярного, во время лечения препаратом Амарил^® М 2 мг/500 мг.

Лечение пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы препаратами сульфонилмочевины может привести к гемолитической анемии. Поскольку глимепирид относится к производным сульфонилмочевины, следует проявлять осторожность в отношении таких пациентов и учесть целесообразность назначения альтернативного лечения, не содержащего производных сульфонилмочевины.

Рекомендуется регулярно контролировать уровни тиреотропного гормона (ТТГ) у пациентов с гипотиреозом.

Применение пациентами пожилого возраста

Принимая во внимание снижение функции почек у пожилых людей, необходимо подбирать дозу метформина с учетом состояния функции почек и при необходимости осуществлять наблюдение за функцией почек. Известно, что метформин и глимепирид выводятся преимущественно почками. Поскольку риск развития тяжелых побочных реакций на Амарил^® М 2 мг/500 мг у пациентов с нарушением почечной функции значительно выше, препарат можно применять только пациентам с нормальной функцией почек.

Применение детям

Безопасность и эффективность использования препарата детям (до 18 лет) не установлены. Исследования применения препарата при сахарном диабете взрослого типа у молодых (Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY) не проводились.

Метформин как монотерапия

До начала лечения метформином необходимо подтвердить, что пациент страдает сахарным диабетом II типа. Хотя однолетнее контролируемое клиническое исследование подтвердило, что метформин как монотерапия не оказывает негативного влияния на рост и половое созревание пациентов, пока отсутствуют результаты долгосрочных исследований оценки этих специфических аспектов. В этой связи рекомендуется тщательно контролировать влияние метформина на эти параметры, когда препарат назначается детям, особенно детям, не достигшим пубертатного возраста.

В контролируемом клиническом исследовании применения метформина детям, находящимся в фазе роста, приняли участие только 15 пациентов в возрасте от 10 до 12 лет. Хотя эффективность и безопасность метформина для детей до 12 лет не отличались от таковых для детей от 12 лет, необходимо соблюдать осторожность при назначении метформина детям от 10 до 12 лет.

Другие эффекты

Воздействие на массу тела. Препарат Амарил^® М 2 мг/500 мг имеет больше преимуществ при применении по сравнению с другими лекарственными средствами (производные сульфонилмочевины, тиазолиндионы и т.п.), которые обычно назначают для снижения уровня глюкозы, поскольку этот препарат не приводит к увеличению массы тела у пациентов, болеющих сахарный диабет II типа. Стабилизация или понижение массы тела при применении этого препарата ограничивают неблагоприятное влияние других факторов риска, связанных с увеличением массы тела. При продолжительном применении препарата достигается более стабильный гликемический контроль и снижение риска диабетических осложнений. Препарат Амарил^® М 2 мг/500 мг во время клинических исследований показал улучшение гликемического контроля без увеличения массы тела или даже с небольшим уменьшением массы тела пациентов.

Злоупотребление препаратом или развитие зависимости. Метформина гидрохлорид не имеет ни первичных, ни вторичных фармакодинамических свойств, которые могли бы приводить к его немедицинскому применению в качестве рекреационного наркотика или к возникновению зависимости.

Лабораторные анализы

Необходимо периодически контролировать показатели крови (например, гемоглобин/гематокрит и эритроцитарные показатели) и функцию почек (креатинин плазмы крови), по крайней мере, ежегодно. При применении метформина мегалобластная анемия наблюдается редко, однако, если есть подозрение на ее возникновение, необходимо исключить возможный дефицит витамина В₁₂.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные симптомы (диарея, тошнота, рвота, вздутие живота, отсутствие аппетита, диспепсия, запор, боль в животе) являются наиболее частыми реакциями на прием метформина и на фоне монотерапии метформином встречались почти на 30 % чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, особенно в начале лечения Эти симптомы преимущественно транзиторные и проходят самостоятельно при продолжении лечения. В отдельных случаях может быть полезно временное снижение дозы. Во время клинических исследований метформин пришлось отменить из-за возникновения реакций со стороны желудочно-кишечного тракта около 4 % пациентов.

Поскольку симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта в начале лечения дозозависимы, их проявления можно уменьшить путем постепенного повышения дозы и приема препарата во время еды. Поскольку значимая диарея и рвота могут приводить к дегидратации организма и преренальной азотемии, в такой ситуации прием препарата следует временно прекратить.

Возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов у пациентов, принимающих стабильные дозы препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг, может быть связано с сопутствующими заболеваниями или лактоацидозом, а не с применением препарата.

Лечение глимепиридом иногда может вызвать тошноту, рвоту, ощущение вздутия или напряженности в эпигастральной области, боль в животе и диарею.

Со стороны органов чувств: в начале лечения метформином примерно 3 % пациентов могут жаловаться на неприятный или металлический вкус во рту, который обычно исчезает самостоятельно. В начале лечения могут наблюдаться транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения. Из опыта послерегистрационного применения известно о возникновении дисгевзии после приема глимепирида (частота неизвестна).

Реакции со стороны кожи и гиперчувствительность: иногда могут наблюдаться аллергические или псевдоаллергические реакции (например легкая эритема (очень редко – 0,01 %), зуд, крапивница или сыпь). Большинство таких реакций легкие, но могут прогрессировать к серьезным и сопровождаться одышкой и падением АД, иногда до развития шока. При возникновении крапивницы следует немедленно обратиться к врачу. Возможны перекрестные аллергические реакции с сульфонилмочевиной или сульфаниламидом или их производными.

Со стороны показателей крови: редко возможна тромбоцитопения, в отдельных случаях – лейкоцитопения или гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения. Требуется тщательный контроль состояния пациента, поскольку во время лечения препаратом Амарил^® М 2 мг/500 мг вместе с другими препаратами сульфонилмочевины были зарегистрированы случаи апластической анемии. При возникновении этих явлений прием препарата следует прекратить и начать соответствующее лечение. Из опыта послерегистрационного применения препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг известны случаи тяжелой тромбоцитопении с количеством тромбоцитов <10 000/мкл и тромбоцитопенической пурпуры (частота неизвестна).

У пациентов, длительно принимавших метформин, наблюдали уменьшение всасывания витамина В₁₂ и снижением его уровней в сыворотке крови, в целом это явление является клинически незначимым (< 0,01 %). Однако в ходе послерегистрационного опыта применения препарата сообщалось о случаях развития периферической нейропатии у пациентов с дефицитом витамина B₁₂ (частота неизвестна). Уровень фолиевой кислоты в плазме крови существенно не снижался. При приеме препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг была зарегистрирована только мегалобластная анемия без увеличения частоты симптомов невропатии. В этой связи необходимо тщательно контролировать уровень витамина В₁₂ в сыворотке крови или периодически дополнительно вводить парентерально витамин В₁₂.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: в отдельных случаях возможно повышение активности печеночных ферментов и нарушение функции печени (например, холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности. При применении метформина поступали сообщения об отклонениях от нормы показателей функции печени или случаях гепатита, которые проходили после отмены метформина.

Другие реакции: в отдельных случаях могут наблюдаться аллергический васкулит, гиперчувствительность кожи к свету и снижение уровня натрия в сыворотке крови.

Кроме этого, возникали и другие побочные явления, частота которых была неизвестна:

• снижение уровня тиротропина у пациентов с гипотиреозом;
• гипомагнеземия на фоне диареи;
• энцефалопатия;
• алопеция, увеличение массы тела (после приема глимепирида).

В случае появления вышеуказанных побочных реакций или других нежелательных реакций или неожиданных изменений состояния пациент должен немедленно сообщить об этом врачу. Определенные нежелательные реакции, в том числе тяжелая гипогликемия, некоторые изменения показателей крови, тяжелые аллергические или псевдоаллергические реакции и печеночная недостаточность, при определенных условиях могут представлять угрозу жизни пациента. В случае возникновения таких реакций пациент должен немедленно сообщить об этом врачу и прекратить дальнейший прием препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг до получения инструкций от врача.

Непредвиденные побочные реакции на этот препарат, за исключением уже известных реакций на глимепирид и метформин, во время местных клинических исследований I фазы и открытых исследований III фазы не наблюдались.

Нежелательные явления у детей при применении метформина как монотерапии. Нежелательные явления, которые наблюдались в ходе клинического исследования у небольшой когорты детей в возрасте от 10 до 16 лет, получавших метформин в течение 1 года, а также нежелательные явления, о которых сообщалось в публикациях и в период постмаркетингового надзора, были сходными по своим характеристикам. степенью тяжести нежелательных явлений, зарегистрированных у взрослых.

Нежелательные явления по результатам постмаркетингового наблюдения.

Частота возникновения нежелательных явлений, независимо от причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата, в ходе исследования в рамках постмаркетингового надзора по повторному изучению препарата продолжительностью 6 лет с участием 1235 пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (II типа) составила 2,75 % ( 34/1235 пациентов, 35 случаев). Эти нежелательные явления включали такие, как: гипогликемия с частотой 0,8 % (10/1235 пациентов, 10 случаев); боль в животе – 0,57 % (7/1235 пациентов, 7 случаев); вздутие живота – 0,49 % (6/1235 пациентов, 6 случаев); рвота и диспепсия – по 0,16 % каждое явление (2/1235 пациентов, 2 случая); гипертрофия предстательной железы, усиленное сердцебиение, головокружение, диарея, тошнота, отек нижних конечностей, остановка сердца и рак прямой кишки – по 0,08 % каждое явление (1/1235 пациентов, 1 случай). Частота возникновения нежелательных реакций на лекарственное средство, для которых причинно-следственная связь с применением исследуемого препарата не может быть исключена, составила 2,02 % (25/1235 пациентов, 26 случаев), в том числе: гипогликемия – с частотой 0,8 % (10/1235 пациентов, 10 случаев); вздутие живота и боли в животе – по 0,48 % каждая реакция (6/1235 пациентов, 6 случаев); усиленное сердцебиение, рвота, диспепсия и головокружение – по 0,08 % каждая реакция (1/1235 пациентов, 1 случай). Серьезные нежелательные явления включали остановку сердца и рак прямой кишки с частотой по 0,08 % для каждого явления (1/1235 пациентов, 1 случай), ни одно из которых не имело причинной связи с применением исследуемого препарата. Неожиданные нежелательные явления включали диспепсию с частотой 0,16 % (2/1235 пациентов, 2 случая); гипертрофию предстательной железы, отек нижних конечностей и рак прямой кишки – по 0,08 % для каждого явления (1/1235 пациентов, 1 случай). Из них нежелательной лекарственной реакцией, для которой нельзя исключить причинно-следственную связь с применением этого лекарственного средства, была диспепсия.

Нежелательные явления при применении глимепирида (для перорального приема) в качестве монотерапии по результатам постмаркетингового наблюдения

Частота возникновения нежелательных явлений, независимо от причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата, в ходе исследования в рамках постмаркетингового надзора продолжительностью 6 лет с участием 12056 пациентов составляла 1,2 % (149/12056 пациентов, 181 случай). Чаще среди нежелательных явлений наблюдалась гипогликемия – с частотой 0,75 % (90/12056 пациентов, 102 случая); далее в порядке уменьшения частоты расположены вертиго (головокружение) – 0,08 % (10/12056 пациентов, 10 случаев); дисфункция печени – 0,07 % (8/12056 пациентов, 8 случаев) и боль в животе – 0,06 % (7/12056 пациентов, 7 случаев). Из них новыми нежелательными явлениями, ранее не наблюдавшимися в ходе клинических исследований, проведенных в дорегистрационный период, были артралгия, диспепсия, отек лица (по 2 случая для каждого явления), импотенция, алопеция, гиперемия и гастрит (по 1 случаю для каждого явления).

Если возникнут какие-либо из указанных выше побочных реакций, другие нежелательные реакции или неожиданные изменения, пациентам необходимо немедленно обратиться к врачу. Некоторые побочные реакции, в том числе тяжелая гипогликемия, специфические изменения со стороны показателей крови, тяжелые аллергические или псевдоаллергические реакции и печеночная недостаточность, могут при определенных условиях быть опасными для жизни. Поэтому о таких реакциях пациентам необходимо немедленно сообщить своему врачу и прекратить прием препарата до получения указаний от врача.

Поскольку этот препарат содержит глимепирид, передозировка может привести к гипогликемии. Необходимо немедленно обратиться к врачу сразу после обнаружения передозировки глимепиридом. Пациент должен немедленно принять сахар, по возможности – в форме глюкозы, за исключением случаев, когда врач сам берет на себя ответственность за лечение передозировки. Легкую гипогликемию без потери сознания и неврологических нарушений необходимо активно лечить с помощью перорального приема глюкозы и коррекции дозы и/или диеты. Очень важно продолжать тщательное наблюдение непосредственно до того момента, когда врач удостоверится, что пациент находится вне опасности. Лечение состоит главным образом в предотвращении адсорбции препарата путем индукции рвоты с последующим приемом сладких неалкогольных напитков или воды, содержащие активированный уголь (адсорбент) и сульфат натрия (слабительный). При абсорбции достаточно большого количества препарата необходимо провести промывание желудка с последующим приемом активированного угля и сульфата натрия.

Случаи значительной передозировки и тяжелых реакций с такими признаками как потеря сознания и другие серьезные неврологические нарушения являются неотложными медицинскими состояниями, требующими немедленного лечения и госпитализации пациента. Если диагностирована или подозревается гипогликемическая кома, пациенту необходимо ввести в виде быстрой внутривенной инъекции концентрированный (50 %) раствор глюкозы или 40 мл 20 % раствора глюкозы, а затем проводить длительное инфузионное введение менее концентрированного (10 %) раствора глюкозы со скоростью, которая обеспечивает поддержание стабильного уровня глюкозы в крови свыше 100 мг/дл. В качестве альтернативы взрослым можно назначать в/в, в/м или п/к глюкагон, например, в дозах 0,5-1,0 мг путем внутривенной или внутримышечной, или подкожной инъекции. За пациентом необходимо тщательно наблюдать не менее 24-48 часов, поскольку после явного клинического улучшения состояния пациента гипогликемия может появиться снова.

В случае развития гипогликемии вследствие случайного приема глимепирида младенцами и детьми младшего возраста необходим очень тщательный подбор вводимой дозы глюкозы и внимательное наблюдение за уровнем глюкозы в крови.

Из-за наличия в этом препарате метформина возможно развитие лактоацидоза. После приема гидрохлорида метформина в дозах до 85 г гипогликемия не наблюдается. Метформин выводится путем диализа (при клиренсе до 170 мл/мин. в условиях удовлетворительной гемодинамики). Поэтому при подозрении на передозировку метформином проведение гемодиализа является наиболее эффективной мерой для выведения из организма накопленного препарата.

При передозировке метформина может развиться панкреатит.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 ºС.

Таблетки Амарил М 2 мг/500 мг – медикамент для лечения сахарного диабета. Он предназначен для снижения в крови концентрации сахара, то есть, относится к гипогликемическим препаратам. Таблетки Амарил М – комбинированное средство с глимепиридом и метформином.

Глимепирид влияет на поджелудочную железу, нормализует выработку инсулина и его поступление в кровь. Глимепирид помогает кальцию из крови поступать в тканевые клетки, тормозит формирование атеросклеротических бляшек на сосудистых стенках. Метформин понижает сахар в крови посредством улучшения кровообращения в печени и стимуляции трансформации глюкозы в гликоген.