Алкеран™ табл. п/о 2 мг № 25

По 25 таблеток во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «A» с одной стороны и «GX EH3» с другой стороны

Мелфалан является бифункциональным алкилирующим антинеопластическим соединением с некоторыми иммуносупрессивными свойствами. Образование промежуточных соединений углерода из каждой из двух бис-2-хлорэтильных групп обеспечивает алкилирование путем ковалентного связывания с 7-азотом гуанина в ДНК, перекрестное связывание двух цепей молекулы ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.

Абсорбция

Абсорбция перорального мелфалана сильно различается по времени первого появления препарата в плазме крови и достижению пика его плазменной концентрации.

По данным исследований, средняя абсолютная биодоступность мелфалана составляет 56-85%.

Для предотвращения вариабельности всасывания, связанной с миелоаблативным лечением, можно применять мелфалан внутривенно.

В ходе исследования с участием 18 пациентов, получавших мелфалан перорально в дозе от 0,2 до 0,25 мг/кг массы тела, максимальная плазменная концентрация (в диапазоне от 87 до 350 нг/мл) достигалась в течение 0,5-2 часов .

Прием таблеток Алкерана ^сразу после еды увеличивает время достижения пиковой концентрации препарата в плазме крови и уменьшает площадь под кривой «концентрация/час» на 39-54%.

Распределение

Малфалан минимально проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Было получено несколько образцов цереброспинальной жидкости с количеством препарата, которое не подвергалось измерению. Низкая концентрация в ликворе (~10% плазменной) наблюдалась в одном клиническом исследовании при лечении детей высокими дозами препарата.

Вывод

У 13 больных, лечившихся пероральным мелфаланом в дозе 0,6 мг/кг массы тела, средний конечный период полувыведения препарата из плазмы крови составлял 90±57 мин. 11% препарата выделилось с мочой через 24 часа. У 18 больных, лечившихся пероральным мелфаланом в дозе 0,2-0,25 мг/кг массы тела, средний период полувыведения составлял 1,12±0,15 часа.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Клиренс мелфалана может уменьшаться у больных с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Больные пожилого возраста

Корреляции между возрастом пациента и клиренсом или конечным периодом полувыведения мелфалана нет (см. «Способ применения и дозы»).

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Аналоги азотистого иприта. Мелфалан. Код ATX L01A A03.

Иммуноскомпроментированным больным не рекомендуется введение вакцин, содержащих живые микроорганизмы (см. раздел «Особенности применения»).

Введение высоких доз мелфалана с лидиксовой кислотой может привести к летальному исходу у детей в связи с возникновением геморрагического энтероколита.

При применении комбинации бусульфана и мелфалана детям сообщали о том, что прием мелфалана менее чем через 24 ч после последнего перорального применения бусульфана может влиять на развитие токсичности.

Были описаны случаи нарушения функции почек у пациентов после пересадки костного мозга, предварительно получавших высокие дозы мелфалана внутривенно, после чего с целью предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» получали циклоспорин.

действующее вещество: мелфалан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит мелфалан 2 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Опадрай Белый YS-1-18097-A (гипромелоза, титана диоксид (E 171), макрогол).

Не изучалась

Беременность

Нет данных о применении мелфалана беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Но, учитывая его мутагенные свойства и структурное сходство с известными тератогенными средствами, вполне возможно, что Алкеран может быть причиной врожденных дефектов у детей пациентов, получавших препарат.

Во время беременности нежелательно применять Алкеран , особенно в I триместре, кроме случаев, когда врач считает это абсолютно необходимым. В каждом частном случае потенциальную опасность для плода необходимо сравнивать с ожидаемой пользой для матери.

Как и при применении других цитостатиков, в течение лечения Алкераном и обоим партнерам нужно применять адекватные средства контрацепции.

Кормление грудью

Женщинам, которые лечатся Алкераном , не следует кормить грудью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фертильность

У большинства женщин в период перед менопаузой Алкеран тм может вызвать угнетение функции яичников вплоть до возникновения аменореи.

В опытах на животных было выявлено негативное влияние Алкерана на сперматогенез. Не исключено, что Алкеран тм может повлечь за собой временную или постоянную стерильность у мужчин.

Мужчинам, получающим лечение мелфаланом, рекомендуется не становиться родителями во время лечения и в течение 6 месяцев после него и получить консультацию по консервированию спермы перед лечением из-за возможности необратимого бесплодия вследствие лечения мелфаланом.

Алкеран в обычных дозах очень редко можно применять детям, поэтому общих рекомендаций по дозировке нет.

• Множественная миелома;
• поздние стадии аденокарциномы яичников;
• карцинома молочной железы: мелфалан отдельно или в комбинации с другими препаратами оказывает значительный терапевтический эффект у пациентов на поздних стадиях рака молочной железы;
• истинная полицитемия.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

Кормление грудью.

Алкеран тм — цитотоксический препарат, который относится к алкилирующим соединениям, который должен назначать врач, имеющий опыт лечения злокачественных заболеваний этой группой лекарств.

В связи с тем, что Алкеран ТМ оказывает миелосупрессивное действие, нужно довольно часто контролировать картину крови и при необходимости уменьшать дозу или прекращать терапию.

Абсорбция Алкерана при пероральном применении непостоянна. Может возникнуть необходимость постепенного увеличения дозы до появления признаков миелосупрессии, чтобы обеспечить достижение терапевтических уровней.

Тромбоэмболические явленияПрименение мелфалана в сочетании с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном связано с повышенным риском венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии). Профилактику тромбозов следует проводить в течение как минимум первых 5 месяцев лечения, особенно пациентам с дополнительными факторами риска тромбоза. Принимать решение о проведении антитромботических профилактических мероприятий следует после тщательной оценки имеющихся факторов риска конкретного пациента (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Если у пациента наблюдаются какие-либо тромбоэмболические явления, лечение следует прекратить и начать стандартную антикоагулянтную терапию. После стабилизации состояния пациента при лечении антикоагулянтами и коррекции всех осложнений тромбоэмболии применение мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном можно восстановить в начальной дозе в зависимости от оценки соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию во время лечения мелфаланом.Дозировка Множественная миелома

Алкеран обычно назначают перорально в дозе 0,15 мг/кг массы тела в сутки за несколько приемов в течение 4 дней, повторные циклы - через 6 недель. Однако существуют многочисленные режимы лечения и подробную информацию следует смотреть в научной литературе.

Одновременное пероральное применение Алкерана вместе с преднизоном может быть более эффективным, чем применение Алкерана отдельно . Эта комбинация обычно применяется периодически (с перерывами между курсами лечения).

Установлено, что при длительности лечения, превышающем 1 год, улучшения результатов не происходит.

Аденокарцинома яичников (поздние стадии)

Типичный режим лечения - 0,2 мг/кг массы тела в сутки, перорально за несколько приемов в течение 5 дней. Этот цикл повторяют каждые 4-8 недель или после восстановления функций костного мозга.

Карцинома молочных желез

Алкеран следует применять перорально в дозе 0,15 мг/кг массы тела или 6 мг/м 2 поверхности тела в сутки в течение 5 дней, этот цикл повторять каждые 6 недель. При появлении признаков токсического воздействия на костный мозг дозу следует снизить.

Истинная полицитемия

Для индукции ремиссии следует применять 6-10 мг/сут в течение 5-7 дней, после чего назначать 2-4 мг/сут до достижения удовлетворительного контроля заболевания. Для поддерживающей терапии применять 2-6 мг 1 раз в неделю. В связи с возможностью тяжелой миелосупрессии при постоянном применении Алкерана TM очень важно постоянно контролировать показатели периферической крови во время терапии, в случае необходимости корректировать дозу или делать перерывы в лечении для обеспечения тщательного контроля гематологических показателей.

Дети

Алкеран в обычных дозах очень редко можно применять детям, поэтому общих рекомендаций по дозировке нет.

Больные пожилого возраста

Хотя Алкеран часто применяют в обычных дозах при лечении больных пожилого возраста, специальных рекомендаций по дозировке для пациентов этой возрастной категории нет. Однако при наличии нарушения функции почек следует соблюдать осторожность.

Почечная недостаточность

Клиренс Алкерана тм , хотя и неодинаково, уменьшается при почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Имеющиеся на сегодняшний день данные по фармакокинетике не дают четких рекомендаций по снижению дозы при назначении Алкерана тм в таблетках пациентам с почечной недостаточностью, но целесообразно уменьшение начальной дозы для выяснения переносимости.

Особенности по применению

Венозные тромбоэмболические явления

Пациенты, получающие мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном, имеют повышенный риск тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии (см. «Побочные реакции»). Риск наибольший в течение первых 5 месяцев терапии, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбоза (такими как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия и тромбоз в анамнезе). У таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг и принимать меры по минимизации всех факторов риска, которые можно модифицировать. Рекомендации по профилактике тромбозов и дозировке/антикоагулянтной терапии приведены в разделе «Способ применения и дозы»

Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными при появлении симптомов тромбоэмболии. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью в случае возникновения таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отеки рук или ног. Если у пациента наблюдаются какие-либо тромбоэмболические явления, следует немедленно прекратить лечение и начать стандартную антикоагулянтную терапию. После стабилизации состояния пациента при лечении антикоагулянтами и коррекции всех осложнений тромбоэмболии применение мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном можно восстановить в начальной дозе в зависимости от оценки соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию во время всего курса лечения.

Нейтропения и тромбоцитопения

У пациентов пожилого возраста с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном, наблюдалась повышенная частота гематологической токсичности, в частности нейтропения и тромбоцитопения. Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными по поводу появления симптомов кровотечений, включая петехии и носовые кровотечения, особенно у пациентов, получающих описанные комбинированные режимы лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Мутагенность

Мелфалан проявлял мутагенные свойства у животных, а у больных, лечившихся Алкераном , наблюдались хромосомные аберрации. Мелфалан также продемонстрировал канцерогенные свойства у животных и следует учитывать возможность подобного эффекта при планировании длительного лечения пациента.

Канцерогенность

Острый миелоидный лейкоз (ГМЛ) и миелодиспластические синдромы (МДС)

Сообщалось, что Алкеран , как и другие алкилирующие средства, является лейкогенным, особенно у пациентов пожилого возраста после длительной комбинированной терапии и лучевой терапии . Сообщалось о развитии острого лейкоза после лечения мелфаланом таких болезней, как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, холодовой агглютининовый синдром и значительное увеличение случаев развития острого лейкоза у пациентов с раком яичников.

У больных раком яичников значительно больше случаев развития острого лейкоза наблюдалось в случае лечения алкилирующими препаратами, включая мелфалан, чем когда такую ​​терапию не проводили.

До начала терапии следует сравнить потенциальную терапевтическую пользу от применения препарата с риском развития лейкоза (ГМЛ и МДС), особенно если рассматривается применение мелфалана в комбинации с талидомидом или леналидомидом и преднизоном, поскольку было продемонстрировано, что эти комбинации могут увеличивать лейкогенный риск. Поэтому для обеспечения раннего выявления рака и при необходимости начала его лечения до, во время и после терапии врачи должны постоянно обследовать пациента с помощью обычных методов.

Контрацепция

Следует применять только прогестероновсодержащие ингибиторы овуляции (например, дезогестрел). Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациентов с множественной миеломой применение комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется. Если пациентка применяет комбинированные пероральные контрацептивы, ее следует перевести на один из эффективных методов, как описано выше (следует применять только прогестеронов ингибиторы овуляции). Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения применения комбинированной пероральной контрацепции.

Почечная недостаточность

Клиренс Алкерана может быть уменьшен у пациентов с почечной недостаточностью, которые также могут иметь угнетение костного мозга в результате уремии, поэтому необходимо уменьшить дозу. Такие пациенты подлежат тщательному наблюдению.

В начале терапии Алкераном тм у больных миеломой, имеющих поражение почек, может наблюдаться временное повышение уровня мочевины в крови.

Современные клинические данные, которые могут быть использованы для установления частоты побочных реакций на это лекарственное средство, отсутствуют. Частота возникновения и степень тяжести побочного действия варьирует в зависимости от дозы препарата, показаний и комбинации лекарства, с которым применяется Алкеран тм .

Для определения частоты возникновения побочного действия использована следующая классификация: очень часто 1/10, часто 1/100 и < 1/10, нечасто 1/1000 и 1/100, редко 1/10 000 и 1/1000 , очень редко < 1/10 000, частота неизвестна (невозможно установить на основе имеющихся данных).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна - вторичный острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — угнетение костного мозга, приводящее к лейкопении, тромбоцитопении, нейтропении и анемии (повышенная частота гематологической токсичности, в частности нейтропения и тромбоцитопения, наблюдалась у пациентов пожилого возраста с впервые диагностированной комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном (см. раздел «Особенности применения»), редко — гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность (см. нарушение со стороны кожи и подкожной ткани ) — аллергические реакции на мелфалан, включая крапивницу, отек, сыпь, зуд, анафилактический шок, возникают нечасто, главным образом при внутривенном пути применения; единичны случаи остановки сердца, связанные с аллергическими реакциями.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — интерстициальное заболевание легких и легочный фиброз (в том числе с летальным исходом).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто тошнота, рвота и диарея, стоматит при применении высоких доз; редко - стоматит при применении обычных доз.

Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота, возникают примерно у 30% пациентов, принимающих обычные пероральные дозы Алкерана .

Со стороны гепатобилиарной системы: редко расстройства со стороны печени варьируют от нарушения функциональных печеночных тестов до клинических проявлений гепатита и желтухи.

Со стороны кожи и подкожной ткани: очень часто - алопеция при применении высоких доз; часто - алопеция при применении обычных доз; редко — макулопапулезная сыпь и зуд (см. нарушения со стороны иммунной системы).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - временное повышение уровня мочевины крови на ранних стадиях терапии мелфаланом наблюдалось у больных миеломой с поражением почек.

Со стороны сосудов: частота неизвестна — тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии были клинически значимыми побочными реакциями, связанными с применением мелфалана в комбинации с талидомидом и преднизоном или дексаметазоном и в меньшей степени — мелфаланом. и дозы» и «Особенности применения»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна - азооспермия, аменорея.

Общие расстройства: очень часто - лихорадка.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение относительно подозреваемых побочных реакций после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением польза/риск препарата. Медицинских работников просят сообщать о подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Симптомы Наиболее частыми ранними симптомами острой передозировки таблеток Алкерана являются расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. Главным проявлением токсичности является угнетение функции костного мозга, что приводит к лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Лечение

Следует принять общие поддерживающие меры вместе с соответствующими трансфузиями крови и тромбоцитов. При необходимости больного следует госпитализировать и назначить антиинфекционные средства и препараты, стимулирующие рост клеток крови.

Специфического антидота нет. В течение не менее 4 недель после передозировки необходимо тщательно контролировать анализы крови до появления признаков выздоровления.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в недоступном для детей месте.

Противоопухолевый препарат и иммуномодулятор