Адрибластин 50 мг N1 порошок

По 1 флакону с лиофилизатором в картонной коробке.

Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат в виде пористого коржа или пористой массы красного цвета, содержащийся во флаконах из бесцветного стекла.

Принцип действия

Принцип действия лекарственного средства Адрибластин быстрорастворим, связанный с его способностью связываться с ДНК и подавлять синтез нуклеиновых кислот. Исследования культуры клеток показали, что антибиотик быстро проникает внутрь клетки, непосредственно в околоядерный хроматин. Наблюдается быстрое угнетение синтеза нуклеиновых кислот и митотической активности, а также появление хромосомных аберраций. В исследованиях на животных доксорубицин оказался эффективным в терапии ряда опухолей.

Фармакокинетические исследования с внутривенным введением меченого препарата Адрибластин быстрорастворимый свидетельствуют о быстром снижении концентрации лекарственного средства в плазме крови, однако выведение препарата с мочой и желчью является медленным из-за быстрого распределения в тканях. Уровень выведения препарата с мочой, определенный с помощью люминесцентных методов через 5 дней, составляет около 5% от введенной дозы; выведение препарата с желчью (основной путь) через 7 дней составляет 40-50% от введенной дозы. Нарушение функции печени приводит к более медленному выведению препарата и, соответственно, приводит к его накоплению в плазме крови и тканях.

Адрибластин быстрорастворимый не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Цитотоксические антибиотики и родственные соединения. Код ATX L01D B01.

Фармацевтически несовместим с растворами гепарина, дексаметазона, фторурацила, гидрокортизона натрия сукцината, аминофиллина, цефалотина (возможно образование осадка). Стрептозоцин увеличивает период полураспада доксорубицина. Усиливает токсическое действие др. противоопухолевых средств (обострение геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, повышение гепатотоксического действия 6-меркаптопурина и др.) и лучевой терапии (на функцию костного мозга, миокард, слизистые оболочки, кожу и печень). Ослабляет действие инактивированных и живых вирусных вакцин. Может усиливать побочные эффекты живых вирусных вакцин.

Действующее вещество:doxorubicin;

1 флакон содержит доксорубицина гидрохлорида 10 мг или 50 мг;

вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат (Е 218), лактоза безводная;

растворитель: вода для инъекций (для дозировки 10 мг).

Репродуктивная функция.

Адрибластин быстрорастворим у женщин может привести к бесплодию в течение лечения препаратом. Лекарственное средство может вызвать аменорею. Овуляция и менструация возобновляются после окончания курса лечения, однако возможна преждевременная менопауза.

У мужчин доксорубицин может оказывать мутагенное действие и повреждать хромосомы в сперматозоидах. Олигоспермия или азооспермия могут приобретать постоянный характер; однако иногда через несколько лет после завершения лечения показатели спермограммы могут возвращаться в норму. Мужчинам, получающим лечение доксорубицином, следует использовать эффективные методы контрацепции.

Беременность

In vivo и in vitro исследования показали потенциальную эмбриотоксичность доксорубицина. При применении препарата крысам крыс перед и во время периода парения, беременности и грудного вскармливания доксорубицин проявлял токсичность как в отношении организма матери, так и в отношении плода.

Применение доксорубицина беременным может причинить вред плоду. Женщин, начинающих лечение доксорубицином во время беременности или у которых наступает беременность на фоне лечения, следует предупреждать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения.

Период кормления грудью.

Доксорубицин экскретируется в грудное молоко. Женщинам следует воздерживаться от кормления грудью во время лечения доксорубицином.

Препарат применяют с рождения. У детей и подростков выше риск возникновения отдаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина.

Адрибластин быстрорастворимый применяют для ослабления симптомов при ряде неопластических патологий, в том числе при лечении рака молочной железы, легких, мочевого пузыря, щитовидной железы и яичников; остеосаркомы и саркомы мягких тканей, лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом, нейробластомы, опухоли Вильмса, острого лимфобластного лейкоза и острой миелобластной лейкемии. Адрибластин быстрорастворимый оказывает положительный эффект при поверхностном раке мочевого пузыря при интравезикальном введении препарата как после трансуретральной резекции (профилактическое лечение), так и с терапевтической целью.

Также получены положительные результаты при лечении других видов солидных опухолей, однако опыт применения препарата все еще ограничен для обоснования его особых показаний.

Гиперчувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, другим антрациклинам или антрацендионам.

При внутривенном введении:

• персистирующая миелосупрессия;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• тяжелая аритмия;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• предварительное лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина и/или другими антрациклинами и антрацендионами.

При интравезикальном введении:

• инфекции мочевыводящего тракта;
• воспаление мочевого пузыря;
• гематурия.

Дозировка

Внутривенный ввод

При применении лекарственного средства "Адрибластин" быстрорастворимый в качестве антибластической монотерапии взрослым рекомендуемая доза составляет 60–75 мг/м² поверхности тела. Препарат применяют путем внутривенной инфузии с 21-дневным интервалом с учетом состояния крови и костного мозга пациента. Более низкая доза (60 мг/м²) рекомендована пациентам с пониженным резервом мозга в пожилом возрасте или вследствие предварительного лечения или опухолевой инфильтрации костного мозга.

Дозу 60–75 мг/м² можно вводить в виде разовой дозы или распределить на 2-3 ежедневных введения. Для применения препарата детям рекомендовано вводить альтернативную дозу 30 мг/м2 сутки внутривенно в течение 3-х дней подряд; повторять курс через каждые 4 недели.

Суммарная доза препарата "Адрибластин" быстрорастворима при внутривенном введении не должна превышать 550 мг/м 2 поверхности тела независимо от схемы применения (см. раздел "Особенности применения"). На сегодняшний день "Адрибластин" быстрорастворим также широко применяют в полихимиотерапии в обычных дозах 25-50 мг/м² каждые 3-4 недели в сочетании с другими миелосупрессивными средствами и в дозах 60-75 мг/м² в сочетании с другими миелодепрессивными средствами. Рекомендуется снижать дозу пациентам с нарушениями функции печени, чтобы предотвратить увеличение общей токсичности. Как правило, в случае увеличения уровня билирубина до 1,2-3 мг/100 мл и содержания бромосульфонфталеина (BSP) на уровне 9-15% рекомендуется вводить ½ стандартной дозы препарата "Адрибластин" быстрорастворим. В случае еще более высокого уровня билирубинемии рекомендуется вводить ¼ стандартной дозы.

Нет необходимости изменять рекомендованную дозу препарата при применении пациентам с нарушениями функции почек средней тяжести из-за низкой экскреции препарата "Адрибластин" быстрорастворим с мочой.

Интравезикальный ввод

Рекомендуемая доза для наружного интравезикального применения составляет 30-50 мг на инстилляцию с интервалом от 1 недели до 1 месяца. Продолжительность лечения определяет врач индивидуально в зависимости от цели применения (профилактика или лечение).

Ограничения внутривенного введения препарата "Адрибластин" быстрорастворимый не распространяются на интравезикальное применение, поскольку абсорбция препарата и его поступление в кровоток чрезвычайно низки.

Способ применения

Внутривенный ввод

"Адрибластин" быстрорастворимый не действует при пероральном применении, его нельзя вводить внутримышечно или интратекально. Препарат применяют внутривенно, а в случае местного лечения опухоли –; путем медленной внутриартериальной инфузии или для местного интравезикального лечения через катетер.

"Адрибластин" быстрорастворим полностью и быстро растворяется в воде и стерильном 0,9% растворе натрия хлорида. Лучше использовать последний, поскольку это позволит получить изотонический раствор, обычно лучше переносимый. Внутривенно лекарственное средство следует вводить в течение 5–10 минут путем внутривенной инфузии со свободным потоком стерильного 0,9% раствора натрия хлорида. При этом необходимо убедиться в правильности ввода иглы в вену.

Этот метод снижает риск истечения препарата, обеспечивает промывание вены в конце введения и сводит к минимуму риск тромбоза или перивенозной экстравазации, что может привести к тяжелому воспалению подкожной клетчатки или некроза. При инъекции у сосуда малого диаметра или в случае повторных инъекций в одну и ту же вену может развиваться флебосклероз.

Перед применением содержимое флакона необходимо восстановить водой для инъекций или 0,9% раствором хлорида натрия. Для восстановления 10 мг препарата достаточно 5 мл воды для инъекций или натрия хлорида для инъекций, для восстановления 50 мг препарата – 25 мл указанных растворов.

После добавления растворителя содержимое флакона осторожно встряхивают, не переворачивая флакон, в течение 30 секунд.

С микробиологической точки зрения восстановленный раствор следует использовать немедленно. При невозможности немедленного применения раствор необходимо использовать в течение 24 часов при хранении при температуре 2-8 °C.

При хранении раствора для инфузий в холодильнике препарат может желатинизироваться. Восстановление консистенции происходит через 2-4 часа при комнатной температуре (не выше 25 °C) и покачивание флакона с раствором.

Интравезикальный ввод

Интравезикальное введение не назначают при пролиферирующих опухолях, проникающих в мышечный слой стенок мочевого пузыря.

При интравезикальном применении рекомендуется вводить препарат в концентрации 1 мг/мл. Препарат следует вводить через катетер и оставлять в мочевом пузыре на 1-2 часа. После инфузии пациента следует перевернуть для увеличения площади действия раствора на мочевой пузырь и слизистую мочевого пузыря. Пациентам следует предупредить, чтобы они не употребляли жидкость в течение 12 часов до инфузии, во избежание нежелательного разведения препарата мочой, и опорожнились после окончания инфузии.

Общие

"Адрибластин" быстрорастворимый следует применять исключительно под наблюдением врачей, специализирующихся в области противоопухолевой химиотерапии.

До начала применения препарата "Адрибластин" быстрорастворимые пациенты должны восстановиться после острой токсичности (например, после стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций), возникшей в результате предварительной терапии цитотоксическими средствами.

Общий клиренс доксорубицина снижается у пациентов с ожирением.

Функция сердца

Существует риск развития острых или поздних проявлений кардиотоксичности вследствие лечения антрациклинами.

Острая кардиотоксичность

Ранняя кардиотоксичность доксорубицина заключается в основном в синусовой тахикардии и/или нарушениях на электрокардиограмме, таких как неспецифические изменения в волнах ST-T. Также наблюдается тахиаритмия, в том числе преждевременное сокращение желудочков и желудочковая тахикардия, брадикардия, а также атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса.

Эти проявления обычно не обусловливают возникновение поздней кардиотоксичности; они редко имеют клиническое значение и, в общем-то, не считаются причиной для прекращения лечения доксорубицином.

Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность

Поздняя кардиотоксичность обычно развивается в конце курса лечения или в течение 2-3 месяцев после окончания лечения, однако также наблюдались и более поздние проявления в период от нескольких месяцев до нескольких лет после завершения лечения. Поздняя кардиомиопатия проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как одышка, отек легких, периферический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, п. Также были отмечены подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Опасная для жизни застойная сердечная недостаточность является тяжелейшей формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и представляет кумулятивную дозолимитирующую токсичность лекарственного средства.

Сердечную деятельность следует оценить до начала лечения доксорубицином и в дальнейшем регулярно следить за ее состоянием в ходе терапии, чтобы уменьшить риск тяжелых сердечных нарушений. Риск можно уменьшить путем регулярного мониторинга фракции выброса левого желудочка в течение курса лечения с немедленным прекращением применения препарата при первых признаках нарушения сердечной деятельности.

Оптимальным количественным методом регулярной оценки сердечной функции (оценки фракции выброса левого желудочка) является многоканальная радионуклидная ангиография или эхокардиография (ЭхоКГ). Рекомендуется провести начальное общее обследование сердца с помощью ЭКГ, многоканальной радионуклидной ангиографии или ЭхоКГ, особенно пациентам с наличием факторов риска повышенной кардиотоксичности.

Необходимо регулярно контролировать уровень ФВЛЖ методами многоканальной радионуклидной ангиографии или ЭхоКГ, особенно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинов. Регулярный контроль функции сердца с использованием указанных методик следует проводить на протяжении всего курса лечения.

Вероятность развития застойной сердечной недостаточности, которая оценивается в пределах примерно 1-2% при применении кумулятивной дозы 300 мг/м², медленно растет с увеличением общей кумулятивной дозы до 450-550 мг/м². Далее риск развития застойной сердечной недостаточности стремительно растет, а потому рекомендуется не превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м².

Факторы риска кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, предварительную или сопутствующую лучевую терапию медиастинальной/перикардиальной области, предварительную терапию антрациклинами или антрацендионами и одновременное применение препаратов, способных ингибировать сократительную функцию сердца, или кардиома.

Антрациклины, включая доксорубицин, не назначают в комплексе с другими кардиотоксическими препаратами, если не проводится мониторинг сердечной функции пациента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). К группе повышенного риска развития кардиотоксичности также относятся больные, принимающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длительным периодом полураспада, такими как трастузумаб.

Отмечается, что трастузумаба имеет период полураспада примерно 28–38 дней и может сохраняться в крови до 27 недель. Поэтому врачам следует при возможности воздерживаться от назначения терапии с применением антрациклинов в течение периода до 27 недель после прекращения применения трастузумаба. Если перед этим антрациклины применялись, рекомендуется тщательный контроль сердечной функции пациента.

Больным, которым назначены высокие кумулятивные дозы и имеющие указанные факторы риска, следует тщательно контролировать функцию сердца. Однако доксорубицин может вызвать кардиотоксический эффект даже при применении низких кумулятивных доз или при отсутствии факторов риска.

Дети

Риск поздней кардиотоксичности при лечении доксорубицином выше у детей и подростков. Также при применении препарата риск может быть выше у женщин, чем у мужчин. Для контроля за возможным развитием кардиотоксичности рекомендуется регулярный контроль функции сердца.

Возможно, токсичность доксорубицина и других антрациклинов и антрацендионов аддитивна.

Гематологическая токсичность

Как и остальные цитотоксические препараты, доксорубицин может вызывать миелосупрессию. Поэтому до начала лечения и в течение каждого курса лечения доксорубицином следует исследовать развернутую формулу крови, включая лейкоцитарную формулу. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) является основным проявлением гематологической токсичности и наиболее часто проявлением дозоограничивающей токсичности препарата.

Лейкопения и нейтропения в целом достигает минимального уровня через 10-14 дней после введения препарата; нормализация количества лейкоцитов и нейтрофилов обычно наблюдается к 21 дню. Могут также наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии проявляются повышением температуры, развитием инфекций, сепсиса/септицемии, септического шока, геморрагиями, тканевой гипоксией или летальным исходом.

Вторичный лейкоз

При применении антрациклинов (в том числе доксорубицина) наблюдались случаи вторичного лейкоза с предыдущей прелейкемической фазой или без нее. Чаще вторичный лейкоз развивается при комплексном применении этих препаратов с ДНК-токсичными антинеопластическими средствами, в комбинации с радиотерапией, в случаях осложнений предварительного лечения цитотоксическими средствами или в случаях значительного повышения дозы антрациклинов. Такой лейкоз имеет латентный период от 1 до 3 лет.

Желудочно-кишечный тракт

Доксорубицин обладает эметогенными свойствами. Уже в начале применения препарата могут возникать мукозит/стоматит, которые в тяжелых случаях в течение нескольких суток могут прогрессировать до язв на слизистых. В большинстве случаев эти проявления исчезают уже на 3 неделю лечения.

Функция печени

Основной путь выведения доксорубицина через гепатобилиарную систему. До начала и в течение лечения доксорубицином следует определять уровень билирубина в сыворотке крови. Больным с повышенным уровнем билирубина свойственен более медленный клиренс доксорубицина, связанный с увеличением общей токсичности. Для лечения таких больных рекомендуется снизить дозы препарата. В случае тяжелого поражения функции печени доксорубицин назначать нельзя (см. раздел «Противопоказания»).

Реакции в месте ввода

В случаях инъекции у сосуда малого диаметра или повторных инъекций в одну и ту же вену может развиваться флебосклероз. Соблюдение рекомендаций по технике введения препарата (см. раздел «Способ применения и дозы») позволяет минимизировать риск флебита/тромбофлебита в месте инъекции.

Экстравазация

Экстравазация доксорубицина во время внутривенной инъекции может вызвать боль в месте введения, тяжелое поражение тканей (образование пузырчатых высыпаний, тяжелое воспаление подкожной клетчатки) и некроз. Если во время внутривенного введения доксорубицина появляются признаки или симптомы экстравазации, инфузию следует немедленно прекратить.

Синдром лизиса опухоли

Доксорубицин может вызвать гиперурикемию как результат экстенсивного пуринового катаболизма, сопровождающего быстрый медикаментозно индуцированный лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли). После начала лечения следует контролировать уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в сыворотке крови. Чтобы предотвратить развитие гиперурикемии и минимизировать возможные осложнения при синдроме лизиса опухоли, рекомендуется проведение гидратации, алкализации мочи и профилактическое применение аллопуринола.

Иммуносупрессивные эффекты/ повышенная чувствительность к инфекциям

Введение живых или аттенуированных живых вакцин пациентам с ослабленным иммунитетом вследствие применения химиопрепаратов, в том числе доксорубицина, может привести к развитию тяжелых или даже летальных инфекций. Пациентам, которым назначен доксорубицин, следует избегать прививок живыми вакцинами. Разрешается вводить убитые и инактивированные вакцины, однако реакция на прививку может быть ослаблена.

Другое

Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Наблюдались случаи усиления геморрагического цистита, индуцированного циклофосфамидом, а также усиления гепатотоксического действия 6-меркаптопурина. Также отмечается токсическое влияние лучевой терапии на миокард, слизистую оболочку, кожу и печень.

Как и при применении других цитотоксических средств, при терапии доксорубицином иногда могут возникать тромбофлебиты и тромбоэмболии (в некоторых случаях летальные), включая эмболии легочных сосудов.

Интравезикальный ввод

Особую осторожность требует лечения препаратом "Адрибластин" быстрорастворимый при интравезикальном введении. Интравезикальное введение доксорубицина может вызвать симптомы химического цистита (а именно: дизурию, полиурию, никтурию, болезненное мочеиспускание, гематурию, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазм мочевого пузыря.

Особое внимание следует уделить проблемам при катетеризации, таким как обструкция уретры вследствие разрастания опухоли. При введении медикаментозного раствора и сразу после его удаления из мочевого пузыря рекомендуется провести тщательную промывку периуретральной зоны.

Как и большинство противоопухолевых и иммуносупрессивных лекарственных средств, в особых экспериментальных исследованиях на животных препарат обнаружил канцерогенные свойства.

Препарат может придавать моче красный цвет в течение 1-2 дней после применения.

У пациентов с острым нелимфоцитарным лейкозом, которые проходят курс полихимиотерапии, включая доксорубицин и цитарабин, в течение трех дней могут наблюдаться язвы или некроз толстой кишки. Эти проявления могут привести к летальному исходу в результате геморрагии и интеркуррентных инфекций.

Важная информация о некоторых компонентах

"Адрибластин" быстрорастворимый содержит метилпарагидроксибензоат, что может вызвать аллергические реакции (немедленные или отсроченные), в частности, бронхоспазм.

Основными побочными проявлениями являются угнетение деятельности костного мозга и кардиотоксичность.

Наиболее часто встречающимся побочным эффектом в 86% случаев применения лекарственного средства является алопеция. У мужчин лечение сопровождается прекращением роста бороды и усов, однако после прекращения терапии рост волос восстанавливается.

Приблизительно через 5–10 дней после начала лечения может возникнуть стоматит. Болезнь проявляется в виде болезненных эрозий, расположенных, в частности, на боковых краях языка и слизистой под языком. Частота и степень тяжести выше в схемах дозировки, согласно которым Адрибластин быстрорастворим вводят 3 дня подряд.

При интравезикальном введении могут возникать гематурия, ощущение жжения в области мочевого пузыря и мочеиспускание, дизурия, затрудненное мочеиспускание и полакиурия. Их проявления обычно средней тяжести и быстро проходят.

Экстравазация препарата Адрибластин быстрорастворим при введении может вызвать тяжелые поражения тканей и даже некроз. Флебосклероз, в частности, отмечается при введении препарата в сосуды малого диаметра или в случае повторных инъекций в одну и ту же вену (см. Способ применения и дозы).

Ниже представлена ​​классификация побочных реакций, возникающих в связи с применением доксорубицина, по классам систем органов (MedDRA) и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до ≤1/100), редко (от ≥1/10000 до ≤1/1000), очень редко (≤1/10000), неизвестно (невозможно оценить исходя из имеющихся данных).

Острая передозировка доксорубицином может привести к тяжелому угнетению деятельности костного мозга (в том числе лейкопении и тромбоцитопении), гастроинтестинальных токсических эффектов (мукозит) и острому поражению сердечной мышцы.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Доксорубицин не следует смешивать с гепарином, поскольку их химическая несовместимость может привести к преципитации.

Доксорубицин не следует смешивать с фторурацилом (например, в том же инфузионном мешке для внутривенного введения или Y-образном порту катетера), поскольку сообщалось, что эти препараты несовместимы из-за возможного образования осадка. Если необходима сопутствующая терапия доксорубицином и фторурацилом, рекомендуется катетер промывать после применения этих препаратов.

Адрибластин один из антрациклиновых антибиотиков, цитостатический препарат. Является эффективным в терапии ряда опухолей.